浙江中医药大学特聘教授宋振远Hepatology发文,揭示STRT3在自噬中的新作用

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年7月24日 来源:生物通

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  来自美国伊利诺斯大学芝加哥分校,浙江中医药大学等处的研究人员发现了SIRT3的一种新作用:自噬的负调节因子,这一作用与饱和脂肪酸诱导的脂毒性密切相关,从而指出抑制SIRT3过度活化可作为治疗NAFLD以及其他代谢紊乱(具有脂毒性这一主要病理机制)的潜在治疗方法。

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  生物通报道:来自美国伊利诺斯大学芝加哥分校,浙江中医药大学等处的研究人员发表了题为“SIRT3 Acts As a Negative Regulator of Autophagy Dictating Hepatocyte Susceptibility to Lipotoxicity”的文章,发现了SIRT3的一种新作用:自噬的负调节因子,这一作用与饱和脂肪酸诱导的脂毒性密切相关,从而指出抑制SIRT3过度活化可作为治疗NAFLD以及其他代谢紊乱(具有脂毒性这一主要病理机制)的潜在治疗方法。

这一研究成果公布在国际肝脏病学著名期刊Hepatology杂志上,文章的通讯作者为浙江中医药大学特聘教授,美国伊利诺伊大学人类营养研究所主任宋振远博士,宋博士研究组曾在国际上首次发现S-同型半胱氨酸增加TNF-α的肝毒性,这一成果于2004年同样发表在Hepatology上。这项研究得到了国家自然科学基金的资助。

非酒精性脂肪性肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量饮酒史,以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合症,通常伴随高血脂,高血糖和胰岛素抵抗等代谢综合征。过量的甘油三酯在肝脏细胞中长期堆积会导致肝脏细胞坏死,功能丧失,进而发生肝纤维化,肝硬化和肝癌。近年来NAFLD发病率在我国及世界范围内不断上升,使得对于该疾病的研究越来越受到重视,但其发病机理尚不清楚。

之前的研究指出,饱和脂肪酸(saturated fatty acids,SFAs)诱导的脂毒性(Lipotoxicity)在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中起着关键作用,所谓脂毒性是指由于过量接触过高水平的脂肪酸,以及非脂肪组织(比如肝脏,心脏,骨骼肌和胰腺)中的脂质积累,而诱发细胞功能障碍,或细胞死亡。但是关于这种脂毒性如何导致非酒精性脂肪性肝病,依然是个未解之谜。

在最新这篇文章中,研究人员通过将重组腺相关病毒(AAV)血清型8基因转移载体注入小鼠中,得到了肝脏特异性SIRT3过表达小鼠和相应的对照小鼠(均由赛业生物提供),从中发现富含饱和脂肪酸的高脂肪饮食对于肝脏来说,要比富含不饱和脂肪酸的高脂肪饮食(相同热量)更加有害,而且令研究人员感到意外的是,在富含饱和脂肪酸高脂肪饮食的小鼠肝脏中,SIRT3的活性和表达量都会急剧增加。

 

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SIRT3是一种主要位于线粒体内的NAD +依赖性脱乙酰酶,属于SIRT家族。SIRT3在代谢活性组织如肝脏中高度表达,科学家们认为SIRT3是线粒体蛋白乙酰化的主要调控因子,这包括了代谢,能量产生和对氧化应激反应的调节。

这项研究发现了SIRT3在饱和脂肪酸诱导肝毒性中的作用,即肝细胞对这种毒性的敏感性与SIRT3活性呈正相关,同时这一机制分析也提出了SIRT3的一种全新作用:通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)依赖性机制调控了自噬诱导。

自噬是一种进化上保守的生理过程,在这个过程中出现了用于饥饿期间细胞去除和分解细胞组分(细胞器和蛋白质)的大量蛋白质降解体系,从而能重新分配营养物质以维持细胞能量平衡。同时它也在消除受损的蛋白质和细胞器方面起着关键作用。

这项研究就发现SIRT3可以作为自噬的负调节因子,增强肝细胞对包含脂肪酸诱导的细胞脂毒性的敏感性。同时机制研究也表明SIRT3过表达会导致锰超氧化物歧化酶(MnSOD)脱乙酰化,激活这种酶,引起细胞内超氧化物含量减少,AMP激活蛋白激酶(AMPK)抑制,mTORC1激活,最终导致自噬受到抑制。相反,SIRT3 siRNA基因沉默则能增加自噬的发生量。

总而言之,这项研究指出了SIRT3的一种新作用:自噬的负调节因子,并与饱和脂肪酸诱导的脂毒性密切相关。因而这一发现表明抑制SIRT3过度活化可作为治疗NAFLD以及其他代谢紊乱(具有脂毒性这一主要病理机制)的潜在治疗方法。

生物通

作者简介:

宋振远,男,1970年6月出生,2000年7月毕业于美国阿肯色大学,营养生化专业博士,现为浙江中医药大学大学特聘教授,美国伊利诺伊大学人类营养研究所主任、美国肝病研究学会会员、美国营养学会会员、美国酒精中毒症研究学会会员,Gastroenterology,Hepatology,AmericanJournalofPathology,Endocrinology,JournalofNutrition等SCI索引期刊审稿专家;长期从事ALD病因学研究,主持美国NIH基金2项,参加美国NIH基金3项。发表SCI文章50篇,其中第1作者及通讯作者23篇(其中被国际肝脏病学著名期刊Hepatology收录3篇),国际会议特邀报告8次,在ALD发病机制研究领域造诣突出,有优秀的理论和科研指导能力。

宋振远在国际上首次发现S-同型半胱氨酸增加TNF-α的肝毒性,该成果于2004年发表在国际肝脏病学著名期刊Hepatology[影响因子:11.560,被他人引用30次]。然后从组织学、信号转导等多个角度展开研究,相应成果陆续发表在JLipidResearch、AmericanJournalofPathology、BiochemicalPharmacology、ClinicalandExperimentalResearch、BiochimBiophysActa、MolecularCellResearch等国际知名期刊。并在此基础上又有重要创新性发现,证明酒精通过改变脂肪组织功能,抑制adiponectin生成,引发酒精性肝病,系统地丰富了ALD的病理生成机制。该成果于2008年发表在国际肝脏病学著名期刊Hepatology[Hepatology47:867-879,2008.影响因子:11.560].宋振远副教授及其实验组现正从肝细胞和脂肪细胞相互作用、甘油三酯和胆固醇代谢途径调节等方面对ALD的发生发展过程进行深入研究。

原文标题:

SIRT3 Acts As a Negative Regulator of Autophagy Dictating Hepatocyte Susceptibility to Lipotoxicity

 

 

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