癌细胞生长依赖什么？两篇Cell告诉你

　　

生物通报道  万物生长靠太阳，癌细胞呢？它的生长和存活离不开哪些基因？近日，Broad研究院和诺华生物医学研究所的研究人员在《Cell》杂志上发表两篇独立文章，绘制了全面的癌症依赖性图谱。

利用全基因组RNA干扰筛查，两个研究小组敲除了数百个癌细胞系中的数千个基因。通过观察哪些细胞能够存活，研究人员能够估计癌细胞是否依赖于沉默的基因。他们表示，这种依赖性有助于确定药物靶点。

在第一篇文章中，Broad的团队沉默了501个细胞系中的17,000多个基因，这些细胞代表了20多种癌症。经过40天的传代，细胞被送去测序，以评估哪些shRNA被细胞群体消耗。

这项研究的资深作者之一、Broad研究院的David Root及其同事还开发出一种名为DEMETER的计算方法，来理清on-target和off-target的RNAi作用，以便排除假阳性的结果。

研究人员发现，这501个癌细胞系存在769种不同的依赖性，其中许多依赖性是癌症特异的。同时，他们也发现，大部分细胞系也依赖于一小组共同的基因。这表明部分疗法可能适用于广泛的肿瘤。

研究人员随后利用一组分子特征来开发基于生物标志物的预测模型。这些生物标志物分为四大类：基因突变、基因拷贝数减少或基因表达降低、表达增加，或者在功能或结构上依赖另一个丢失基因。

在第二篇文章中，诺华生物医学研究所的研究人员利用相似方法敲除了398个癌细胞系中的7,837个基因。平均而言，每个基因使用了20种不同的RNAi试剂，以便增强结果的可信度，让研究人员准确鉴定基因沉默的影响。

他们传代细胞14天，然后利用ATARiS和RSA来评估基因水平的活性，并确定癌细胞所依赖的基因。他们发现，突变的癌基因，如NRAS、BRAF和KRAS，有着最强大的依赖关系。

研究人员随后开发出一个生物信息学流程来鉴定一些特征，它们让细胞系对某些基因的丢失敏感。这篇文章的通讯作者之一Rob McDonald表示：“我们也许会问‘每个细胞系有哪些共同之处？’如果它们有其他细胞没有的特征，那么你可以建立假说。这些特异可以预测对基因沉默的敏感性，也许有治疗方面的意义。”

有意思的是，他们也将癌症依赖基因分为四大类：遗传依赖性、基于表达的依赖性、代谢基因和酶，以及合成致死。研究人员还构建了一个必需基因的整体网络，并开始梳理它们是如何相互关联的。例如，这个网络覆盖了大部分的p53通路。

目前，诺华的研究人员已经建立了一个网站，让其他人能够查看他们的数据。（生物通 薄荷）

原文检索

Defining a Cancer Dependency Map

Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening