中国科研团队参与研发“器官移植安全猪”,人类异种器官移植还会远吗?

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年8月14日 来源:生物通

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  利用CRISPR基因编辑技术,eGenesis公司与一些中国学术实验室合作,成功创建了37头PERV基因缺失型小猪。

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生物通报道:

  把猪的器官移植到人体内一直是个老生常谈的问题,如今这个梦想真的快要实现了!

  推进这项重要进展,打造人类移植友好型猪的团队中,我们看到了许多中国面孔。他们分别来自:浙江大学动物学院、云南农业大学生物资源保护与利用国家重点实验室、云南大学动物科学与技术学院、第三军医大学基础医学科学学院实验动物学科学部、深圳市金新农科技股份有限公司的科研机构。

  项目主要带头机构是生物技术企业eGenesis公司。该公司由哈佛大学遗传学家George Church和中国土生土长的80后科学家杨璐菡博士于2015年创立。

  猪是一种可能的移植器官的来源,因为它们器官大小与人类比较接近,并且具有相似的生理学特征。科学家们正在努力创造出其组织不会在人体内引起免疫应答的转基因猪。

  这项技术的主要障碍在于PERVs。这是一种古老的内源性逆转录病毒,它们的序列分散在猪的基因组中。如果植入人体,有导致疾病的隐患。这一点也是人们对种间移植最直接的焦虑。

  来自柏林Robert Koch研究所一直从事PERV序列研究的病毒学家Joachim Denner说:“如果这是真的,那将是一个伟大的成就!尽管科学界并不知道这些基因产生的病毒粒子是否能感染人类,更不了解它们是否会引起人类疾病,但是出于安全考虑,能敲掉PERVs的话最好敲掉。另外,抛开PERVs,这项技术的成功意味着通过基因工程手段,将有可能获得不被人体免疫系统排斥的安全型替代器官。”

  猪器官供应方便,大小和功能与人类都很匹配。但是有体外细胞研究显示,猪内源性逆转录病毒(PERV)可以感染人类细胞。科学家曾将猪的胰腺细胞移植到糖尿病患者体内,没有证据表明患者后续有PERV感染。Denner指出,这些研究仅转入了一小部分细胞,并且细胞外部具有保护性胶囊。大型器官移植后机体需要免疫抑制药物避免排斥反应,这可能会造成病毒传播风险。Denner和同事们正利用锌指核酸酶(zinc finger nucleases)技术试图将猪细胞内的PERV基因切碎,以达到彻底消除它们的目的,但是这种方法的弊端在于大量的不精确DNA剪切对细胞具有毒性。

  当CRISPR时代来临后,两位CRISPR基因编辑技术早期开发者,著名遗传学家、基因工程泰斗George Church教授和全球青年领袖、科学医疗领域领军人杨璐菡博士,意识到拥有指导RNA和DNA切割酶的CRISPR系统可以胜任精准的全基因组切割,非常适合用于猪器官改造。2015年,他们共同创立了eGenesis公司,重点攻克“移植器官基因工程”,杨璐菡博士任公司首席科学家。同年,他们公布CRISPR可敲除猪基因组中全部的62个位点的PERV基因,完成了迄今为止最大规模的CRISPR基因编辑壮举

  在上次成就中,他们使用的是能在培养皿中无限生存和分裂的猪肾细胞系。为了创建一只去PERV猪,他们需要用来自活猪的普通细胞。

  8月10日,杨璐菡、George M. Church、Marc Güell等科学家在《Science》发表文章,利用CRISPR编辑了来自胎猪结缔组织的细胞。杨博士指出,这类细胞在进行CRISPR处理时表现得更加脆弱,一旦编辑成功,它们的正常生长也会停止,原因可能是DNA损伤驱动了细胞的自我毁灭或阻止了细胞的自我分裂。通过下调一个关键的生长抑制基因,并将细胞浸泡于促生长“化学鸡尾酒”培养基中,这种去PERV细胞在培养皿中的生长状态100%被恢复了。

  为了生产活体猪,研究人员采用了标准克隆技术:将去PERV细胞的细胞核插入猪卵巢(来自中国屠宰场)中提取的卵细胞。让卵细胞发育成胚胎后植入代孕母猪子宫。

  杨博士说:“在我们开展研究之前,基因编辑猪的生产方案是否可行,存在着巨大的科学不确定性。”但如今在线发表的科学论文显示,他们制造出的小猪显然是健康的,成功率大概是1%,与克隆法的成功率一致。目前为止,他们已经生产了37头健康的去PERV小猪。

  这是一项科技壮举,但总有一些人热衷于制造异种移植(xenotransplantation)恐慌。因为PERVs的实际风险并不确定,一些人居然又开始担心,额外的编辑不必要地增加了对原本就很困难的器官开发过程的复杂性。美国食品和药物管理局(FDA)坚定地支持去PERV猪的下一步人体试验。“如果有必要,在猪能被用于急需器官移植患者之前还需要一定时间,同时,相应的临床试验经费支持也需跟上,比如猪的供应。”阿拉巴马大学伯明翰分校移植免疫学家David Cooper说。

  “此时此刻,我认为,PERV的担忧已不复存在,”马里兰大学医学院心脏移植手术医师Muhammad Mohiuddin说。他的团队正在与United Therapeutics公司合作开发植入式猪心。(他们去年报道,将猪心移植到狒狒胸腔后,心脏可继续存活多年,如今,他们正准备用基因工程猪心做替换实验)“George Church团队已经向我们展示了操作手段,一旦FDA给我们授权,我们必然采取行动。”基因编辑技术为异种器官移植带来生机

  PERVs并非异体移植领域的唯一障碍,研究人员下一步将敲除引起人类免疫系统反应的猪基因,并插入其他防止血液毒性相互作用的基因。杨博士说,与PERV修改相比,这些兼容性问题是“第二个挑战,而且可能难度更大。”


  器官短缺是一项世界性难题,2014年中国人体器官捐献与移植委员会指出,我国约30万名患者需要器官移植,每年的器官移植手术仅1万例左右,供需比为1:30,中国面临着非常严重的器官短缺问题。

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原文标题:Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9

延伸阅读:美女科学家最新发表Science文章:CRISPR-Cas9灭活逆转录病毒

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