Science文章：利用iPS细胞平台重新修订“自相矛盾”的端粒酶理论

“长生不老”突变让肿瘤细胞肆意蔓延。加州大学伯克利分校（UCB）最近发表了一篇《Science》文章，指出肿瘤细胞“不死”的深层机理比原有理论更复杂。

　　

端粒酶的发现史
众所周知，永生化（immortalization）的关键在“端粒酶”。 它可以把DNA复制损失的端粒填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂的次数增加。

上世纪80年代，UCB的Elizabeth Blackburn和Carol Greider，以及哈佛大学的John Szostak因发现了端粒酶的角色而获得了2009年诺贝尔生理医学奖。

科学家推断，癌细胞永不衰老的原因是让普通不生产端粒酶的细胞打开了端粒酶的生产。据估计，90%恶性肿瘤启动了端粒酶策略，现在有许多癌症疗法也都着眼于降低肿瘤端粒酶产生。

从痣到瘤
这项新研究使用了基因工程细胞，跟踪了皮肤细胞发展成恶性黑色素瘤的整个过程，这让研究人员重新审视了端粒酶在癌症中的真正角色。

UCB分子和细胞生物学助理教授Dirk Hockemeyer和UCB的同事、UCSF的皮肤病理学家Boris Bastian等人发现，永生化实际上应该分成两个步骤。

第一个步骤
始于带动端粒酶开启的一个突变，然后让其低水平表达。该突变位于端粒酶基因（名为TERT）上游的启动子内。4年前，有研究报道许多恶性黑色素瘤的TERT启动子内含有同样的突变。

据Hockemeyer说，TERT启动子突变并不足以产生足够量的端粒酶让癌前细胞永生，但却可以推迟正常细胞老化，让细胞争取时间获得额外的端粒酶调高机会。

他怀疑，该端粒酶水平足以保障最短的端粒得到延长，却不能使端粒保持长久和健康，即尽管这些细胞的端粒依然很短，但仍然可以继续生长。

Hockemeyer指出，TERT启动子突变所产生的端粒酶水平仅在维持生存的临界水平，导致这些幸存细胞的一些染色体末端失去保护，使它们很容易突变，进一步助长了肿瘤形成。

“在我们这篇文章发表之前，很多人认为单一的TERT启动子突变就足以使细胞永生，突变就等同于端粒不会缩短，”Hockemeyer说。“事实上，TERT启动子突变并不能立即阻止端粒缩短。”

真正使细胞“永生化”的端粒酶调高因素仍有待探索。推测原因不太可能是另一个突变，而是端粒酶基因表观遗传学改变，或转录因子等其他调控蛋白作用于端粒酶基因上游启动子的变化。

第二个步骤
“我们有证据表明必然存在第二个步骤，这个步骤通过或是发生在端粒酶处于极短时期，出现功能失调并驱动染色体组的动荡。”

似乎大多数癌症的永生都需要激活端粒酶，但已知的癌症中，只有10-20%检测到了启动子的单核苷酸突变。这其中，70%是黑色素瘤，50%是肝脏和膀胱癌。

Hockemeyer表示，此前支持TERT启动子突变上调了端粒酶的理论一直自相矛盾：癌细胞倾向于发展端粒较短的染色体，高水平的端粒酶会产生更长的端粒。

如今《Science》文章的新理论是：癌前细胞的端粒短，但它们打开端粒酶后就可以保持端粒长度，但也不能延长端粒。

这项发现也解答了另一个违反直觉的问题：为什么端粒较短的人对黑色素瘤更具抵抗力？答案是，倘若TERT启动子突变能推动“痣”向“瘤”的转变，那些短端粒的细胞可能等不到端粒酶上调就已经死了。

TERT启动子突变还涉及人类多能干细胞分化细胞永生化的问题。研究人员从癌症患者人体皮肤病变过程中观察到了这一过程。

进一步是健康，退一步是衰老死去，癌细胞却选择让细胞“既不年轻也不衰老”的活下去。

原文标题：Mutations in the promoter of the telomerase gene TERT contribute to tumorigenesis by a two-step mechanism

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