《Nature》维生素C摄入不足导致白血病风险升高的部分机理

干细胞新陈代谢研究一直鲜有报道。北京时间8月22日《Nature》杂志报道了一篇来自美国德州西南儿童医学中心（CRI）的干细胞研究成果：干细胞能采用高水平维生素C策略，调节自身功能，抑制白血病的发展。

　　

研究初衷
“已知抗坏血酸（维生素C）水平低容易使人罹患癌症，但其中的机制一直不得而知，”CRI主任Sean Morrison博士说。

因为需要花费巨大的人力物力来分析细胞代谢组分，干细胞的新陈代谢很少有课题组愿意探索，更何况每处组织中的干细胞数量极少。

在科技发达的今天，运用先进的技术研究人员已可以测定极少细胞群的代谢水平，正因如此才有了今日的这篇《Nature》文章。

这些技术使研究人员发现骨髓中每一种血细胞类型都有着不同的代谢特征。干细胞的一个主要代谢特征是它们摄取抗坏血酸的水平异常高。

为了确定抗坏血酸对干细胞的具体作用，研究人员使用了古洛糖酸内氧化酶（gulonolactone oxidase，Gulo）缺陷型小鼠，Gulo酶能让小鼠（并非人类）自主合成抗坏血酸。

剧情反转
Gulo缺陷型小鼠变得和人类一样需要通过饮食补充抗坏血酸。研究人员通过严格控制小鼠抗坏血酸摄入，使其体内抗坏血酸含量模拟正常人的5%。在该水平上，研究人员预计抗坏血酸耗竭可能会导致干细胞功能丧失。但结果让人惊讶，干细胞仍然具有功能！

但是，干细胞的这部分收益却是以白血病的增加作为代价。

“干细胞利用抗坏血酸调节DNA的特定化学修饰富集，影响表观基因组（epigenome），”CRI助理教授、文章一作Michalis Agathocleous博士说。“表观基因组是细胞内调控基因打开和关闭的一组内在机制。当干细胞无法获得足够维生素C时，表观基因组就会出现漏洞，这些漏洞虽然能让干细胞维持功能，但也增加了白血病风险。”

已知因突变导致的Tet2失活是白血病形成的早期步骤。本研究表明，抗坏血酸枯竭会限制组织内Tet2酶功能，从而增加白血病风险。

这些发现对具有克隆造血（clonal hematopoiesis）癌前状态的老年患者来说意义重大。过去，人们不知道为何这些患者罹患白血病和其他疾病的风险更高，这篇文章给出了一个可能的解释。“克隆造血患者最常见的突变之一是缺失了一个拷贝的Tet2。我们的研究结果表明，Tet2突变患者需要尤其注意日常的维生素C补充，必须100%地达到人体所需剂量。正因为他们只有1个完好的Tet2基因拷贝，才更需要让其生产的Tet2酶正常工作，使机体免受癌症威胁。”

下一步研究
课题组将继续运用相关技术寻找其他控制干细胞功能和癌症发展的代谢途径。他们还将进一步探讨微生物C在维持干细胞功能和组织再生中的重要作用。

与许多哺乳动物不同，人类不能合成维生素C。《Nature》报道的这篇文章提示我们，缺乏维生素C虽然不会使干细胞完全失活，但长此以往可能会增加与干细胞有关的疾病风险。

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原文标题：Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis