有时候，“纯良”的免疫系统也会造就癌症

科罗拉多大学（CU）癌症中心发现免疫系统内有一种蛋白能造就癌症突变，这种蛋白的表达与病毒感染有关。

　　

生物通报道：人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是导致宫颈癌和其中一类脑颈癌的主要原因。科罗拉多大学（CU）癌症中心的一篇文章揭示了一条联系癌症和病毒感染的独特机制。

将癌症和病毒感染联系起来的是一类蛋白酶，名叫APOBEC3。它们攻击突变病毒DNA让病毒失活，是免疫系统反应病毒侵染中不可或缺的一部分。

不幸的是，APOBEC3也会外溢出来波及健康宿主基因组，有时会导致癌症。

CU医学院微生物和免疫系教授Dohun Pyeon 博士说：“大家都知道大部分癌症因基因突变引起，我们也知道一些突变机制，诸如紫外线辐射会引发皮肤癌突变、吸烟会导致肺癌突变等等。但还有更多癌症突变来源仍是未知。这里APOBEC3家族的发现就可以解释部分癌症突变。APOBEC3的激活方式不止是HPV感染，实际上是它的激活驱动了多种癌症的相当一部分突变。”

具体而言，“癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）”数据显示大约40%的HPV阳性头颈癌案例的PIK3CA基因突变是由APOBEC3介导，相对HPV阴性头颈癌来说，APOBEC3介导的PIK3CA突变仅占10%。

HPV阳性癌症患者APOBEC3A表达水平特别高也是另一个事实。

“大概4年前，癌症基因组研究学者们在癌细胞DNA突变指纹中发现了由APOBEC3A介导的独特基因突变。我们的研究做实了HPV阳性癌症患者的显著突变是由其中一种APOBEC3A酶而引起。”

值得注意的是，APOBEC3A一边是宿主DNA的严重隐患，一边却不能完全消除HPV病毒，让其形成慢性感染。

“2015年我们曾发表过另一篇文章，HPV已经改写了它能被APOBEC3A识别的靶标序列，”Pyeon说。“这样一来APOBEC3A就失去了打断病毒DNA的能力。在这场较量中，我们看到了复杂而矛盾的种族进化演变历史：宿主（我们人类）开发了针对病毒的APOBEC3A系统，病毒却进化了DNA来逃避APOBEC3A蛋白，作为回应，人类就试图用APOBEC3A系统尽快制造突变帮助机体进化。”

APOBEC3A能把胞嘧啶（cytidine）转变成尿嘧啶（uracil）让DNA降解或造就突变；所有APOBEC3A家族成员都位于人类22号染色体；都含有胞苷脱氨酶（cytidine deaminase，CD）结构域，绿色的是活化区，红色的是非活化区。

既然APOBEC3A是一种酶，那它就有可能受到药物抑制。但是Pyeon指出，这种酶并非一次性的，它会伴随HPV长期感染而升高，在长达几年或十几年里提高突变率。况且，根据上文提到的机理，一旦癌症形成，再抑制APOBEC3A就是 “于事无补”。

“这可能是一个预防癌症的策略，”Pyeon说。“对HPV感染者或APOBEC3A表达水平特别高的人来说，可以通过服药预防重大突变。”

另一方面，APOBEC3A可以改变细胞，我们就可以训练以肿瘤抗原为基础的免疫疗法去识别这些细胞，Pyeon补充道。

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原文标题：Roles of APOBEC3A and APOBEC3B in Human Papillomavirus Infection and Disease Progression

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