Cell提出“表位扩散”分子机制 解释免疫系统为何会出错

　　

生物通报道：来自哈佛医学院（HMS）波士顿儿童医院的一组研究人员历时四年，发现了自身免疫性疾病的病理机制，这将会改变之前对自身免疫性疾病的观点，了解免疫细胞如何以及为什么会开始攻击身体的不同组织的分子机制。这一研究成果公布在8月24日的Cell杂志上（Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers）。

文章的通讯作者，波士顿儿童医院的Michael Carroll博士说：“一旦我们人体不再对自身组织忍耐，那么就会发生一系列的连锁反应，这就像一辆失控的火车。这时对我们身体自身蛋白或抗原做出的免疫反应看起来就像是对外来病原体的反应一样。”

Carroll博士研究组多年来致力于狼疮小鼠模型研究，他们希望通过这种疾病更好的了解自身免疫性疾病是如何发生的。最新这项研究指出，我们体内用于产生抗体，并对免疫系统进行编程，从而能攻击某些抗原的免疫细胞：B细胞如果失控，就会触发“底线”，导致自身免疫攻击，而且这种B细胞的免疫靶向指令还可以迅速扩展，引发对体内的更多组织发起攻击。

在这里，Carroll等人解释了一种新的生物学现象——表位扩散（epitope spreading），即指当免疫系统开始攻击体内其它部位上，之前未被要求摧毁的抗原。

表位扩散是自身免疫性疾病的一种标志性特征，因为这会导致对自身组织的广泛免疫攻击，如果能理解是什么触发了这个过程，就可以阻止自身免疫反应，研发新疗法。

微环境自然选择：被称为B细胞的免疫细胞相互竞争，产生最佳抗体。绿色表示生产“获胜”的B细胞

破解“表位扩散”之谜的关键技术

为了了解什么引发了表位扩散，Carroll等人采用了一种confetti技术，这个技术因为其在成像过程有多彩的呈现而得名，研究人员通过狼疮这一自身免疫疾病模式小鼠进行研究，狼疮（Lupus）被称为“伟大的模仿者”，因为这种疾病具有许多不同类似常见疾病的临床表现，而且它是一种多器官疾病，具有多种潜在的抗原靶标和病发组织，涉及免疫系统多方面，因此狼疮被认为是一种原始的自身免疫疾病，值得被研究。

在这篇文章中，研究人员利用荧光标记来区分不同的B细胞，当身体检测到一种抗原（自身蛋白，或者外源蛋白）时，B细胞会聚集在生发中心的细胞簇中。文章的作者之一，Ces van der Poel博士说：“这就是为什么我们在感冒或喉咙痛的时候，淋巴结会肿大，因为其中充满了生发中心，准备免疫攻击。脾脏就是生发中心形成的另一个器官。”

在这些生发中心中，B细胞会对被检测到的抗原做出应答，产生竞争性抗体，抗体之间彼此相互作用，成为中和入侵威胁的最佳抗体，最后这些携带最佳抗体的B细胞就会获胜，不断克隆，与其它免疫细胞一起进行免疫攻击。但是如果无法识别自身的标志抗原，那么这个高效过程就会造成严重破坏。

研究人员利用荧光颜色来区分B细胞克隆，他们在自身免疫反应期间观察到相同的发生中心的活性，在狼疮模式小鼠中，有色B细胞则会创建出自身抗体。

这就是微环境中的一种自然选择。一旦被激活，就可能会有十种不同颜色代表不同的B细胞克隆，一两个星期后，颜色多样性开始转移，最终一种颜色占主导地位，代表单个克隆获胜。

如何阻止自身免疫性疾病中的失控火车

那么如何阻止这种机制的发生呢，如何能抑制表位扩散，不让“胜出”的自身抗体B细胞招募其它B细胞，造成更多的自身免疫攻击呢？

这项最新研究也许能给出一个答案，Carroll说，这项研究不仅告诉我们，自身反应性B细胞在生发中心能产生自身抗体， 而且这种免疫反应还会扩散，导致快速的表位扩散。未来通过更深入的研究炎症、免疫系统中的天然细胞死亡/移除和细胞核内的抗原之间的复杂相互作用如何帮助B细胞产生自身抗体的，就能更好的阻止这一恶性循环。
 

（生物通：万纹）

原文标题：

Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers