iPS界领跑科学家丁胜博士最新《Nature》文章

当免疫系统失衡，过度活跃的免疫细胞和功能受抑制的免疫细胞都会导致相应疾病。8月2日，J.David Gladstone研究所，Agios制药，清华大学免疫学研究所和医学院、药学院，加州大学旧金山研究所神经系的研究人员在《Nature》发表文章。通过操纵T细胞功能，可帮助免疫系统恢复平衡，这一成果创造了免疫系统疾病的新疗法。

　　

丁胜教授（右）和文章一作Tao Xu博士

导言
本研究专注于两种细胞，分别是激活免疫系统引发抗病原体反应的效应T细胞和控制阻止免疫系统攻击健康细胞的调节性T细胞。凭借药物研发领域的丰富经验，丁胜研究小组找到了一种小分子药物，它能有效地使效应T细胞重编程为调节性T细胞。这最新文章中，他们详细描述了一种有助于将一种细胞类型转化为另一种的代谢机制。

小分子化合物
除了生物能量和生物合成方面满足T细胞的分化需求，能不能通过表观遗传机制决定T细胞的命运？

研究人员研究了（氨基氧基）乙酸【(aminooxy)acetic acid】的机械特性后发现，它能重编程辅助性T细胞17（T helper 17，Th17）的分化，诱导其转化为调节性T细胞（regulatory T，iTreg）。

药物调节机理
结合表观遗传学和转录组学手段，研究人员发现药物处理后，主要受GOT1催化，细胞转氨基作用增加，导致分化中的Th17细胞2-羟基戊二酸二乙酯（2-hydroxyglutarate）水平增加。2-羟基戊二酸二乙酯的积累造成Foxp3基因位点超甲基化，抑制了Foxp3的转录。

在诱导Th17细胞和Treg细胞分化过程中，作为发育和功能的关键转录因子之一的Foxp3起着重要作用。抑制谷氨酸盐（glutamate）转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid）阻止了2-羟基戊二酸二乙酯的生产，降低了Foxp3基因位点的甲基化，Foxp3表达上调。因此，通过拮抗RORγt转录因子功能阻断了Th17的细胞分化，进而促进Th17极化为iTreg。

GOT1选择性抑制剂（氨基氧基）乙酸通过调节Th17和iTreg细胞平衡，能改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的疾病症状。因此，针对谷氨酸依赖代谢途径可作为抗Th17介导的自身免疫性疾病的药物开发新策略。

临床价值
Gladstone 高级研究员、加州大学旧金山研究所药物化学教授Sheng Ding（丁胜）博士说：“对自身免疫性疾病、干细胞、肿瘤免疫治疗来说，我们的发现具有重要影响意义。”

这种新方法具备几项医疗应用，如自身免疫性疾病的效应T细胞被过度激活，损害机体，通过将这些细胞转化为调节性T细胞能减少过激的细胞免疫行为，恢复免疫系统平衡，从根本上治疗疾病。

在干细胞疗法方面，理论上可诱导调节性T细胞产生，促进免疫耐受，预防新移植细胞的免疫排斥。

丁胜博士实验室的博后学者、文章一作Tao Xu解释：“还有免疫肿瘤学和癌症治疗，这种疗法并非直接针对癌症，而是通过激活免疫系统让它们识别癌细胞、攻击癌细胞。”许多癌症挟持调节性T细胞抑制免疫系统，让癌细胞不受监视地自由生长。在这种情况下，该方法亦可作用于调节性T细胞，将它们转化为效应T细胞，增强免疫系统活力，使免疫系统更有力地打击摧毁癌细胞。

作者介绍
丁胜博士是干细胞领域的领军华人科学家，在合成化学、干细胞生物学、药物研发技术等方面都有着独特见解。丁胜的研究团队早从2004年就开始进行小分子化合物诱导单功能细胞转变为多功能细胞方面的研究。其团队开创了用4个蛋白诱导ips的技术先河，是目前“唯一”一个完全避免基因操作，避免改变基因组的ips诱导方法。在ips技术研究和发展中创造多个首例并成功首次合成小分子化合物QS11、Pluripotion和小分子化合物逆转剂reversine。

本文其他作者包括：Gladstone研究所的Katerina Akassoglou, Kai Liu, Min Xie, Jae Kyu Ryu, Ke Li, Tianhua Ma, Haixia Wang, Saiyong Zhu, Nan Cao和 Yu Zhang；Agios制药的Edward M. Driggers, Kelly M. Stewart和 Dongwei Zhu；还有清华大学的Chen Dong, Xiaohu Wang,和Lu Ni。

原文标题：Metabolic control of T_H17 and induced T_reg cell balance by an epigenetic mechanism

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