先天免疫系统如何识别“自己人”和“入侵者”

慕尼黑大学的研究人员发现，DNA和酶相互作用形成梯状复合物，这种结构需超过一定长度才能激活先天免疫系统。研究报告发表在最新一期的《Nature》杂志。

　　

高等生物的遗传物质通常仅被“幽禁”在细胞核、线粒体等有膜界的细胞器内。细胞质中的“游荡”的DNA必然来自破损的细胞核或线粒体，要不就是入侵性细菌和病毒的DNA。细胞内有一种酶名叫cGAS，它是“出现在错误地点DNA”的侦察和传感器，告知细胞先天免疫系统“这里有潜在的病原体感染”。

慕尼黑大学Ludwig-Maximilians基因中心教授Karl-Peter Hopfner和Liudmila Andreeva教授、Veit Hornung教授、Heinrich Leonhardt教授等同事发现了细胞质DNA能被cGAS侦察到的奥秘。研究人员发现，DNA和酶相互作用形成梯状（ladder-like）复合物，这种结构需超过一定长度才能激活先天免疫系统。研究报告发表在最新一期的《Nature》杂志。

与细胞溶质DNA结合的cGAS是一个同型二聚体（由两个相同亚基共同行使功能），结合后触发酶促反应，刺激环信使分子cGAMP，诱导干扰素类炎症蛋白合成。早期研究表明，在含有等量胞质DNA的细胞中，长链DNA比短链DNA更容易激活这一炎症反应。

“cGAS如何丈量DNA的长度？我们把cGAS二聚体和长DNA片段的复合物一起结晶，用X射线衍射勾划出了它们的结构，”Hopfner解释。原来，复合物的结构像一个包含双链DNAs的梯子，两根“立柱”之间是二聚体的阶梯状横档。“梯子”的两根支柱由两根独立的DNAs或一根U型DNA分子构成，梯子结构必须足够稳定，中间的酶二聚体才能活化，然后合成信号分子cGAMP。“梯子级数越多，复合体的结构越稳定，相邻的二聚体相互维稳，”Liudmila Andreeva说。“我们建立了一个输血模型来解释这种机制。”

“如果DNA太短，只有几级横档的复合物因结构不稳而快速分解，”Hopfner解释道。

一些蛋白质可以通过弯折DNA呈U型助长梯状结构的生长，一旦第一对cGAS插入后，其他cGAS就会跟着迅速插入。LMU团队已经证明，细胞核、细菌、线粒体内某些应激和DNA包装相关蛋白都能通过结构化的DNA刺激cGAS活化。

研究人员认为，DNA最小长度和U型DNA结构的设定有助于避免错误警报。相比病原体DNA，细胞自身的胞溶质DNA分子可能都比较短。

原文标题：cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders

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