新型的无创产前检测，许你一个健康的未来

生物通报道  在过去几年，产前检测经历了一场大革命。之前，医生一直采用羊膜穿刺和绒毛膜绒毛取样（CVS）来诊断胎儿异常，但这些检测是侵入性的，尽管造成流产的风险很低，但并非完美。之后很长一段时间，人们都在寻找更好的非侵入性产前检测。

胎儿游离DNA（cfDNA）的发现改变了这一切。2010年，香港中文大学的卢煜明教授开发出一种非侵入性检测技术，可以通过母体血液样本获得胎儿的基因组图谱，从而更加准确地筛查染色体非整倍体，包括唐氏综合征（21三体）等。这种检测目前已在90多个国家使用，每年开展数百万次。

虽然这些检测提高了非整倍体早期筛查的准确性，但它们在检测罕见疾病上的准确性有限，比如DiGeorge综合征（22q11缺失）。目前还是需要侵入性的诊断检测来确认结果，以避免假阳性的发生。

其实，胎儿细胞也存在于母体血液中。多年来，许多研究人员一直在尝试提取这些细胞开展分析，但并未获得成功。2016年来陆续发表了一些论文，在这方面取得了一些进展，让过去无法实现的目标离现实又近了一步。《Clinical OMICs》近日总结了这些进展。

从胎儿细胞着手

贝勒医学院的分子诊断专家Arthur Beaudet博士一直致力于开发基于细胞的产前筛查。去年，他发表了两篇论文，一篇是与美国的单细胞分析公司Rarecyte合作，另一篇是与丹麦公司Arcedi Biotech合作。这两篇论文都证明了筛查胎儿滋养层细胞的可行性。

据他介绍，Rarecyte是利用一种技术来显微扫描样本中所有的有核细胞，并识别细胞角蛋白呈阳性染色的细胞；而Arcedi则采用不同的方式，它鉴定出与胎儿细胞结合的抗体，并尝试利用磁珠来分离这些细胞。

现在，Beaudet博士及其团队正利用抗体来富集胎儿细胞，然后在细胞角蛋白染色后挑取单个细胞。“下游部分（分析DNA）的技术已经相当成熟，目前的挑战在于如何得到细胞，”他说。同时，他也在想法设法来准确地扩展这种基于细胞的检测。

为什么要分析整个胎儿细胞，而不是cfDNA？Arcedi Biotech的首席技术官Ripudaman Singh强调：“因为这种技术提供了完整的胎儿细胞，可获得完整的胎儿基因组，不受母体DNA的污染，甚至有可能检测胎儿基因组中极小的变化（如拷贝数变异）。”

除了三种最常见的非整倍体异常，Arcedi Biotech已经检测到染色体亚微结构异常，如4号和8号染色体之间31 Mb的易位以及21号染色体上12.2 Mb的重复。这些结果都经过了CVS检测的证实。

此外，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员Shuang Hou博士也在开发基于细胞的产前检测。他正尝试利用“NanoVelcro芯片”来富集循环的胎儿滋养层细胞，然后通过激光捕获显微切割进行分离。他表示，虽然这项技术目前只在实验室中发挥作用，但下一步是扩大到临床。

未来的路在何方

未来几年也许还是cfDNA检测的天下，这种检测将会扩展，在罕见病检测上也将变得更加准确。不过，也许至少有一种基于细胞的检测会达到临床级别。

卢煜明教授认为，最近发现的一些胎儿DNA的特征，如片段大小、特异性切割点以及甲基化状态（胎儿DNA的甲基化水平通常较低），将有助于开发更准确的cfDNA检测，用在更大范围的疾病上。他希望能扩展到单基因疾病，如先天性肾上腺增生。

欧洲无创产前检测公司LifeCodexx近日也开发出一个cfDNA平台，利用的是更普及的qPCR技术。CEO Michael Lutz博士表示：“这项技术带来了一个经济、实惠且高效的无创产前检测方案，可以在全球范围内采用，而所需投资极少。”

值得一提的是，这家公司的另一款PrenaTest可以检测上面提到的DiGeorge综合征及更常见的异常。在被问及此产品是否能准确检测22q11缺失时，Lutz博士说：“自从一年前引入DiGeorge综合征以来，我们迄今为止还没有收到过一例假阳性或假阴性的结果。”

在谈及无创产前检测的未来时，Singh博士认为，基于胎儿细胞的产前诊断才是未来，因为它更简单、更安全、更准确。“在不久的将来，我们将看到基于细胞的无创产前诊断取代游离DNA的检测。从长远来看，它将取代侵入性的产前诊断方法，”他说。（生物通 薄荷）

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A Noninvasive Future