不是β淀粉样蛋白或tau蛋白,《Nature》发布治疗AD的新靶蛋白

【字体: 时间:2017年09月22日 来源:生物通

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  ApoE会放大tau的毒性,这意味着降低ApoE水平也许能彻底阻止疾病进程。文章发表在9月21日(北京时间)的《Nature》杂志。

  

大约1/4个世纪以前,ApoE4基因变异被认定为阿尔兹海默症(AD)的主要危险信号,携带该基因变异的人发展出神经退行性疾病的机会比普通人高12倍。

20几年过去了。人们发现ApoE4蛋白的存在会导致大脑累积β淀粉样蛋白团块,但是这些团块并不能独立杀死脑细胞或是引发记忆力减退等AD症状。ApoE4变异导致疾病的根源是什么呢?

直到今天,圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员才发现ApoE4损伤大脑的帮凶是tau蛋白的毒性缠结。但是,在没有ApoE4的情况下,tau缠结对脑细胞的损伤不大。

“一旦tau开始积累,大脑就会退化,”神经系主任、通讯作者David Holtzman教授说。“我们发现ApoE会放大tau的毒性,这意味着降低ApoE水平也许能彻底阻止疾病进程。”文章发表在9月21日(北京时间)《Nature》杂志。

AD是最常见的一种tau蛋白病(tauopathies),高发于65岁以上和慢性创伤性脑症人群。

为了找出ApoE变异对tau蛋白病的影响,Holtzman和他的研究生Yang Shi决定构建携带人类毒性缠结型tau突变的转基因小鼠。同时,敲除小鼠脑细胞ApoE基因或补回人类ApoE基因的其中一种变体(ApoE2或ApoE3或ApoE4)。ApoE2能预防AD,ApoE3是大多数普通人携带的版本,ApoE4是AD的高风险版本。

小鼠9个月大时,所有携带ApoE变体的小鼠的大脑都受到了全面损伤:与记忆有关的海马和内嗅皮质缩小了,脑内充液空间扩大,里面浸满了死细胞。其中ApoE4小鼠的神经退行性疾病症状最严重,ApoE2的相对最少。与之相反的,未携带ApoE基因的小鼠的大脑完全没有损伤。

此外,基因表达检测显示,ApoE4开启了脑部炎症细胞内的一组炎症反应基因,ApoE3小鼠的这组基因的激活程度稍弱。未携带ApoE的小鼠的免疫细胞几乎没有被激活。

“ApoE4的严重症状可能是由于它煽动了更高的炎症反应,造成了更大程度的损伤,”Holtzman说。“但是,当tau聚集时,所有形式的ApoE(包括ApoE2)的存在都会造成损伤。因此,在这种条件下,最好的情况是没有ApoE。”

为了在人体中验证小鼠实验。研究人员与加州大学旧金山研究所的Bill Seeley医学博士合作,分析了79例AD患者大脑尸检样本。最后他们发现,死亡时携带ApoE4的患者脑部比没有ApoE4的损伤更严重。

体内的ApoE通过血液运输胆固醇。极少数人缺乏有功能的ApoE,这些人胆固醇水平很高,如果不及时治疗,很可能会死于心血管疾病。然而,大脑中缺乏ApoE蛋白却不会产生明显问题。

“有些没有ApoE的人照样生活,认知能力也很好,”Holtzman 说。“它似乎不影响大脑正常功能。”

只降低大脑中ApoE水平可以缓解或阻止神经退行性变,对tau蛋白病患者同样适用。有关AD的大部分研究都集中在β淀粉样蛋白或tau蛋白上,然而无论哪种致病蛋白,目前都没有有效果的针对方法。据Holtzman说,靶向ApoE的还没有被尝试过。

“如果我们发表的这篇文章可以被其他团队复制,我认为减少早期患者脑内ApoE水平可能是预防神经退行性病变的一个比较好的策略,”Holtzman说。

原文标题:ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy

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