从Cell到Nature：科学家找到致死性脑癌的“掣肘”

　　

生物通报道：一项在小鼠中完成的最新研究指出，高致死性脑肿瘤（high-grade gliomas，高级别胶质瘤）在一种天然产生的特殊分子被剔除后就会停止生长，这项由斯坦福大学的研究人员提出的新发现表明，靶向一种称为neuroligin-3的蛋白，可能有助于治疗此类癌症患者。

这一研究成果公布并在9月22日的Nature杂志上，研究得到了美国国立卫生研究院国家神经病学和卒中研究所（NINDS）的支持。

NINDS计划总监Jane Fountain博士说：“这项研究改变了我们对神经元如何影响神经胶质瘤生长的理解，也为研发潜在的治疗打开了新的大门。”

高级别胶质瘤是一种致死率最高的脑癌，其中一部分原因在于外科医生要清除所有肿瘤细胞极为困难，因此临床医生只能依赖于传统的化学疗法和放射治疗，但这成功率很低。患上这种疾病的患者，根据肿瘤的具体亚型，四分之三以上在五年内都会死亡，而对于最常见的儿童胶质瘤，这个数字可以超过99％！

文章的通讯作者，斯坦福大学神经病学助理教授Michelle Monje博士说：“治疗这些肿瘤非常困难，部分原因在于我们不了解是什么导致了它们的发生。”

在2015年，Monje博士研究组在Cell杂志上发文，发现大脑皮层的神经活性有助于高级别胶质瘤的生长，其中研究人员也确定了由脑细胞释放的几种化学物质，能响应导致高级胶质瘤生长的神经活动。其中之一是neuroligin-3。研究人员指出在大脑皮层的神经元活性与肿瘤生长之间，蛋白neuroligin-3起到了关键性作用。虽然不同高级别胶质瘤有着不一样的分子和遗传学特征，但neuroligin-3对它们起到了类似的影响。

时隔两年，研究人员在此前研究的基础上，进行了深入探索，他们从几种高级胶质瘤的患者体内提取了肿瘤细胞，并将其注入到两种小鼠的脑中，一只正常，另一只缺少产生neuroligin-3的基因。

结果研究人员发现在缺失neuroligin-3基因的小鼠中，四个半月的时间内没有肿瘤生长，在六个月的时间里半数的小鼠肿瘤仍停滞生长，而带有完整neuroligin-3基因的小鼠，其肿瘤快速生长。在进一步的实验中，研究人员还发现neuroligin-3启动了一系列化学反应，刺激参与神经胶质瘤生长的多种信号通路，导致肿瘤扩大。

Monje博士说：“我们之前就知道，neuroligin-3是促进肿瘤生长的许多分泌因子之一，但我们没有想到它如此之重要。我认为neuroligin-3在高级别胶质瘤中具有一些基础功能，我们需要更好的了解它。”

此外，研究人员还发现当活性神经元分泌称为ADAM10的蛋白质时，会引发neuroligin-3释放，导致neuroligin-3从细胞表面脱离。如果停止ADAM10和neuroligin-3的释放，从小鼠的神经元上遗传性删除ADAM10，将能减少neuroligin-3释放。而且研究人员发现少突胶质细胞前体细胞的一组脑细胞会释放neuroligin-3，这表明这些细胞可能会加速胶质瘤的生长。

最后，Monje博士的研究小组表明，通过一种本用于治疗其它癌症的药物，来阻断ADAM10活性，就能显着降低了注入大鼠脑部的两种类型胶质瘤的生长。

“这真的令人兴奋，因为我们可以使用ADAM10抑制剂作为目前已有治疗策略的补充，”Monje博士说。

除了更加深入的了解为何神经胶质瘤如此依赖于neuroligin-3，Monje博士还希望能启动ADAM10抑制剂在人神经胶质瘤患者中的临床试验。

她也对neuroligin-3如何与神经胶质瘤细胞结合有兴趣，希望能分析通过阻止这种相互作用来减缓胶质瘤生长的方法。尽管针对ADAM10和neuroligin-3的治疗可能延长患者的寿命，但它们不会杀死肿瘤，因此还是需要其它治疗手段来帮助治疗。

“我是一名儿科神经肿瘤学家，我能照顾这些肿瘤患者，但是却没有有效的方法治疗他们。现在迫切需要找到更好的治疗方法，我认为这是一个非常有希望的研究路径。”

（生物通：万纹）

原文标题：

Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma