华人团队发表Cell Stem Cell封面文章：消灭白血病干细胞

爱荷华大学的两支华人研究团队最近在《Cell Stem Cell》报道，两种已获批准的安全药物可以改善慢性白血病（CML）治疗现状。

　　

CML是一种比较常见的癌症，最初的慢性期相对较容易治疗，临床上常用的化疗药物是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），虽然能控制病情发展但需要终身维持治疗，在某些情况下，即使接受了TKIs化疗，癌症仍有可能发展到不受控制的高级阶段。

微生物和免疫学教授Hai-Hui (Howard) Xue博士解释，这是因为CML具有两种不同的肿瘤细胞，大部分白血病细胞可被TKI药物杀死，但另外一组被称为白血病干细胞的子集则承担了癌症的抗TKIs和抗药潜力。

“因此，我们的目标是寻找具备杀伤白血病细胞，同时去除白血病干细胞能力的治疗药物，”通讯作者Xue教授说。

微生物学和免疫学教授 Hai-Hui Xue M.D./Ph.D.

 

第一步 遗传改造

带着这个目标Xue教授课题组联合了对CML遗传学比较了解的病理学助理教授Chen Zhao博士的团队力量，试图寻找能消灭白血病干细胞的小分子或药物化合物。

他们的研究重点是两个转录因子蛋白，Tcf1和Lef1。研究表明，基因敲除这两个转录因子，小鼠白血病干细胞的生存能力显著下降，重要的是，基因修改不会影响正常造血干细胞的活力和功能！

 

第二步 筛选基因表达调控分子

研究人员使用了“连通图（connectivity maps）”信息学方法来识别修复这两个转录因子基因表达模式的药物或小分子。最终，筛选出了前列腺素E1（PGE1）。

研究团队在CML小鼠身上测试了PGE1和伊马替尼（一种TKI药物）联合化疗效果。小鼠寿命明显延长，只使用伊马替尼的对照组小鼠60天内全部死亡，配合使用PGE1的小鼠约30%寿命延长至80天。

将人类CML细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，诱导另外一种CML小鼠模型。与不接受治疗或单独使用伊马替尼治疗的小鼠相比，联合使用PGE1处理的小鼠体内人类白血病干细胞的增殖和生长大幅降低，因此，这组小鼠都没有发展出白血病。

 

第三步 探讨PGE1抑制白血病干细胞的工作机理

研究小组发现PGE1与其受体EP4之间存在关键相互作用。他们使用同样能与EP4互动的迷索前列醇（misoprostol）替代PGE1进行测试，发现迷索前列醇与TKI的结合也能显著降低白血病干细胞的数量和增殖能力。

迷索前列醇和PGE1都是FDA批准的临床人用药，PGE1是注射型药物，主要用于治疗勃起功能障碍，迷索前列醇是口服药丸，治疗溃疡。

鉴于迷索前列醇和PGE1的肿瘤干细胞杀伤能力，与TKI配套使用不仅可以预防肿瘤发生还有可能彻底消除癌症，治疗成功后可使患者免于对TKI的继续依赖。

原文标题：
Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1

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