浙江大学求是特聘教授Cell子刊最新文章：关键自噬作用因子的激活机制

浙江大学医学院，附属第一医院的研究人员指出了一种关键的细胞自噬作用因子的激活分子机制，即VPS34的乙酰化是其激活的重要要素，p300依赖性VPS34乙酰化/去乙酰化是VPS34激活的关键生理条件，这种修饰调控了典型性自噬和非典型性自噬的启动。

　　

生物通报道：Autophagy（自噬），这个单词来自希腊字的“self”和“eat”，是存在于真核生物中一种高度保守的代谢过程，参与了调节细胞物质的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡。由于近年来越来越多的研究发现细胞自噬在许多疾病，如癌症和神经退行性疾病中扮演了重要角色，因此也成为了一个热点研究领域。

近期来自浙江大学医学院，附属第一医院的研究人员发表了题为“VPS34 Acetylation Controls Its Lipid Kinase Activity and the Initiation of Canonical and Non-canonical Autophagy”的文章，指出了一种关键的细胞自噬作用因子的激活分子机制，即VPS34的乙酰化是其激活的重要要素，p300依赖性VPS34乙酰化/去乙酰化是VPS34激活的关键生理条件，这种修饰调控了典型性自噬和非典型性自噬的启动。

这一研究成果公布在9月21日的Molecular Cell杂志上，文章的通讯作者为浙江大学求是特聘教授刘伟博士，刘伟博士2007年受聘浙江大学医学院教授、博士生导师，建立了以细胞器结构和功能为研究中心的细胞器生物学实验室。目前的主要研究方向是细胞自噬的分子细胞学机制和自噬与肿瘤的发生。

细胞自噬过程中，细胞内部的一些元件会发生降解和合成，以确保整体的生存。此前管坤良教授等人发现AMPK能以不同的方式，调控一种称为Vps34（The class III phosphoinositide 3-kinase）激酶家族不同的复合物，一些Vps34酶参与了正常细胞的囊泡运输——细胞中一种重要的分子运输，还有一些Vps34复合物则参与了细胞自噬。管教授与其同事们发现，AMPK能抑制那些未参与细胞自噬的酶，而激活参与细胞自噬的Vps34酶。此后他们又揭示出一条通过ULK1激活促自噬脂酶VPS34，诱导自噬的分子机制。

但是迄今为止，除了VPS34与调控蛋白相互作用，形成复合物之外，科学家们并不了解其激活的分子机制。在最新这项研究中，研究人员发现VPS34会被乙酰转移酶p300特异性乙酰化，p300介导的乙酰化能抑制VPS34活性。而且K771处的乙酰化直接降低了VPS34对其底物PI的亲和力，K29的乙酰化也阻碍了VPS34-Beclin 1核心复合物的形成。

同时研究人员还发现p300的失活会诱导VPS34去乙酰化，由此产生PI3P和细胞自噬。在空腹小鼠中，肝脏自噬与p300灭活/ VPS34去乙酰化密切有关，研究人员发现这有利于肝细胞中脂滴的清除。因此，p300依赖性VPS34乙酰化/去乙酰化是VPS34激活的关键生理条件，这种修饰调控了典型性自噬和非典型性自噬的启动，其中VPS34的上游激酶可以被绕开。

同期中科院张宏研究组也在Molecular Cell杂志上发文，阐述了多细胞生物特有的自噬蛋白EPG-3/VMP1参与内质网（ER）调控自噬小体形成过程的机制。

研究人员发现EPG-3/VMP1定位于内质网上，调控ER-IM的相互作用。VMP1缺失会导致IM与ER的稳定结合，从而阻断自噬小体的正常形成。我们还发现WIPI2作为衔接蛋白，与ULK1 / FIP200复合体及PI(3)P的相互作用，帮助ER-IM互作的建立和维持，在VMP1缺失细胞中这些相互作用显著增强。除了ER-IM互作外，VMP1还可以广泛调节ER与其他细胞器，包括脂滴（LD）、线粒体和胞内体的相互作用。这不仅揭示了ER-IM 互作建立及解离的机制，也阐明了VMP1通过调节SERCA的活性负相调控ER与其他细胞器的互作。内质网如何调控自噬小体形成

（生物通：万纹）

作者简介：

刘伟 浙江大学求是特聘教授

1987年毕业于第四军医大学空军医学系，1998年在日本名古屋大学获医学博士学位。1998至1999年在名古屋大学从事博士后研究，1999年至2001年任日本爱知医科大学助理教授，主要从事肿瘤细胞信号转导和细胞凋亡方面研究。2001年至2007年在美国国家卫生研究院（NIH）美国科学院院士Jennifer Lippincott-Schwartz实验室，开展了细胞内囊泡运输和高尔基体结构及功能研究，运用GFP和实时动态荧光漂白等细胞内可视化手段，在活细胞内系统研究了囊泡包被复合体的动力学，提出了新的COPI coat在高尔基体膜上形成和解聚模型。2007年受聘浙江大学医学院教授、博士生导师，建立了以细胞器结构和功能为研究中心的细胞器生物学实验室。目前的主要研究方向是细胞自噬的分子细胞学机制和自噬与肿瘤的发生。迄今在国际著名刊物如Nature, Nat Struct Mol Biol, Mol Cell, J Cell Biol, Autophagy, Hepatology等共发表研究和综述评论文章50篇，影响因子总数超过320，被他引超过2000次。研究工作得到了国家重点基础研究计划和国家自然科学基金重点项目的资助。现任医学院生物化学系主任，为“浙江省有突出贡献中青年专家”。

原文标题：

VPS34 Acetylation Controls Its Lipid Kinase Activity and the Initiation of Canonical and Non-canonical Autophagy