郭巍：堵住癌细胞的第二条通路

2014年，用于治疗转移性黑色素瘤的新型联合疗法进入市场，但是经过几个月的治疗，医师们发现进行该治疗方案的所有患者几乎最终都出现复发。为何会复发呢？来自宾州大学和Wistar研究所的研究人员给出了解答……

　　生物通报道：2014年，用于治疗转移性黑色素瘤的新型联合疗法进入市场，这种治疗方案有助于延长患者的生命，但是经过几个月的治疗，医师们发现进行该治疗方案的所有患者几乎最终都出现复发。这两种FDA批准的药物就是分别作为MEK抑制剂的曲美替尼和BRAF抑制剂的达拉菲尼，当时一项开放的I/II研究表明与单药治疗相比，联合疗法能够有效提高总体反应率（ORR），但是为何之后会复发呢？

近期来自宾州大学和Wistar研究所的研究人员给出了部分解答：虽然联合疗法能阻断癌细胞加速其生长的主要通路，但是癌细胞很聪明，它们能像车辆绕过拥堵路段一样，绕行通过另外的路径继续生长和扩散。

这一研究成果公布在9月28日的Nature杂志上，文章的通讯作者之一是宾州大学生物学系终身教授郭巍，他一直以来从事细胞外分泌复合体的结构及功能的相关研究，并致力于探索该复合体在肿瘤等多种疾病中的作用，是该研究领域的著名专家。

对于这项最新研究，他表示，“肿瘤细胞很聪明，一旦被阻止了第一条通路，那么就会激活其它途径，从而导致更加具有侵袭性。”

第一条通路：BRAF

黑色素瘤是一种最具侵袭性的皮肤癌，近年来全球黑色素瘤的新增确诊病例不断上升。像其他所有的癌症一样，黑色素瘤是由于机体内的正常细胞累积突变，经历转换，导致异常生长和转移所致。在黑色素瘤中一种最常见的突变发生于BRAF基因。

研究发现，大约一半的转移性黑色素瘤——已经转移到身体其他部位的侵袭性皮肤癌，是由细胞生长基因BRAF中的一个错误所引起的，BRAF基因编码的是一种在MAPK/ERK通路的信号级联中起关键作用的酶，如果这一基因突变，那么这一途径就会过度激活，导致细胞生长增加，而这正是癌症的特征。因此，科学家们开放了RAF抑制剂，希望能通过靶向这一缺陷基因来治疗这些黑色素瘤，这种治疗策略取得了很大的成功，但有些患者无法全面做出应答，而那些做出应答的患者几乎不可避免地都会产生耐药性。

为了加强BRAF抑制剂的作用，最近科学家们还开发了一类新药来阻断在BRAF/MEK下游发挥作用的酶：将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合在一起使用，能为患有晚期黑素瘤的患者通过迄今为止最好的治疗选择之一。但是如同BRAF抑制剂一样，这种效果是短暂的。

第二条通路：PAK

几年前，郭巍教授与他的博士后研究员Hezhe Lu希望能找到在细胞培养测定中比其亲本更具侵袭性的耐药黑素瘤细胞。为了揭示这种耐药性如何出现的，他们与Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任，文章的另外一位通讯作者Meenhard Herlyn教授等人合作，分析了进行BRAF抑制剂治疗，或BRAF/MEK抑制剂联合治疗前后的黑色素瘤患者的细胞系和肿瘤活检。正如以前研究组的发现一样，他们也发现单独使用BRAF抑制剂的治疗似乎会令MAPK通路中BRAF下游的ERK重新激活。

但是在许多对联合治疗产生抗性的细胞系和患者样本中，研究人员都发现了不同之处：ERK没有重新激活，相反研究人员发现了另外一条平行通路：PAK酶通路被激活了。

“我们发现在许多患者中不仅PAK被激活，而且PAK的下游靶点也被激活了，”郭教授说。

黑素瘤细胞的免疫荧光图像

如果用PAK抑制剂治疗抗联合疗法的细胞，那么就能降低癌细胞的生长能力。并且当研究人员加入PAK促进剂时，打开转移性黑素瘤细胞系的一个PAK蛋白，他们发现细胞对MAPK通路抑制剂的抗性增强了。

PAK蛋白质能帮助黑素瘤通过几种不同途径的作用而迅速生长，促进细胞周期进程和抑制细胞凋亡。

有趣的是，癌症研究人员以前曾试图通过阻断PAK，将其作为抗肿瘤发生机制的一种策略，但发现它似乎无法阻止黑素瘤的进展。

“也许只有当ERK通路被阻断时，PAK才会变得‘清醒’。之前你才能通过PAK抑制剂看到效果。”

“我们的研究结果提供了一个可能的侧翼策略，消除黑素瘤细胞重新连接其信号网络的能力，”Herlyn说，“当癌症变得聪明时，我们也要采取更聪明地行动。”

未来这一研究团队希望能将PAK作为靶向黑素瘤肿瘤的一种补充工具，他们正在跟踪PAK下游的一些并行途径，确定它们的运作方式，并且在黑色素瘤治疗中研究免疫治疗方法。

此前，郭巍教授研究组还发现一种叫做Exo70的蛋白具有“分裂人格”，一种形式让细胞处于严格控制下，而另一种形式促进了肿瘤侵袭到身体远端部位的能力，从而为诊断癌症扩散提供了新的可能。

（生物通：万纹）

作者简介：

郭巍教授现任宾夕法尼亚大学生物学系终身教授，一直以来从事细胞外分泌复合体的结构及功能的相关研究，并致力于探索该复合体在肿瘤等多种疾病中的作用，是该研究领域的著名专家。郭巍教授长期担任Current Opinion in Cell Biology，Molecular Biology of the Cell等著名期刊编委，自2005年以来，在Nature Cell Biology, PNAS, Developmental Cell, Nature Communications等国际知名杂志上发表SCI论文70余篇。

原文标题：

PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas