Nature子刊:G蛋白偶联受体内化后的信号转导

【字体: 时间:2017年09月07日 来源:生物通

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  药理学和毒理学研究所和Würzburg大学生物成像中心的Davide Calebiro课题组最近在Nature Communications发表文章,为“G蛋白偶联受体内化介导细胞内信号转导”理论提供了重要证据。

  

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是细胞内最大的激素和神经递质受体家族,因此也是最重要的药物靶标。现有药物约50%都作用于GPCRs,包括高血压、哮喘、帕金森等普遍疾病的治疗药物。

颠覆传统理念

长期以来,科学家们一直相信G蛋白偶联受体(GPCR)是细胞表面的一种重要受体,介导细胞外信号的跨膜传递,它们只通过多种细胞内信号级联影响细胞活性。但近年一些研究动摇了这一信念,认为内化的GPCRs在细胞内部也有活动。

药理学和毒理学研究所和Würzburg大学生物成像中心的Davide Calebiro课题组是最新理论的拥护者。他们最近在Nature Communications发表文章,为新理论提供了重要证据。

简单来说,GPCRs在细胞膜上等待与激素或神经递质结合,然后激活它们,再通过细胞内第二信使,如环磷酸腺苷酸(cAMP),将信号传递到细胞内。第二信使参与了大量细胞功能调节,如基因转录和细胞分裂。

受体在细胞内也很活跃

“两项有关典型蛋白质激素受体的研究(PLoS Biol. 7, e1000172 (2009)和Nat. Chem. Biol. 5, 428–434 (2009))首次指出GPCRs也发起了细胞内部的cAMP生产,”Davide Calebiro说。他和他的课题组职掌了其中一项研究,他们关注的是一种与甲状腺激素生产有关的受体,名叫促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)受体。“两项研究独立地证明,GPCRs能诱导细胞内部次级、持续期cAMP的生产,这种现象被证明是“生物学相关”。但其确切机制,在很大程度上仍是未知。”

他们的最新研究破译了这个细胞内部事件。研究人员鉴定了反面高尔基网(trans-Golgi network,TGN),认为TGN是GPCRs在细胞内部活跃的重要平台。TGN是一种与高尔基复合体相关联的小管和小泡网络,在这个细胞隔间里,新合成的蛋白质被分选到不同转运小泡,最终运往不同亚细胞位置。

GPCR细胞内信号转导新机制

本研究的研究人员在甲状腺细胞内描述了GPCR信号机制:与TSH结合后,细胞开始内化TSH受体,并将其转运到TGN。在那里,受体诱导cAMP生产,并激活蛋白激酶A。整个事件发生在细胞核附近,方便基因转录调整。

细化了的新模型将有助于更的靶向受体药物开发。

原文标题:Internalized TSH receptors en route to the TGN induce local Gs-protein signaling and gene transcription

Nature报道G蛋白偶联受体家族又一重要突破

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