间充质谱系细胞分离和功能鉴定发表《Cell》文章

肺是人体最复杂的器官之一，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员在《Cell》杂志发表文章，报道了有关肺细胞发育的分子途径，该研究有可能转化为肺纤维化等疾病的药物开发靶点。

　　

生物通报道：宾夕法尼亚肺生物学中心主任、细胞和发育生物学教授Edward E. Morrisey说：“现在的治疗靶点都是‘钝锤’，对诸如特发性肺纤维化（IPF）等疾病根本不起作用，这类疾病的基本原理还没搞清楚，谈何促进修复和再生医学。开发精准治疗方法的前提是透彻了解特化细胞和细胞通路。”

严峻的现状

IPF是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，中老年人是高发人群。我国人口老龄化严重，IPF患病人数逐年增长，保守估计至少在50万左右。IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，且起病隐匿、病情直转急下，肺部一旦受损，无法自行修复，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）比IPF更常见，特征是肺泡损失。有报道称其与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%～10%，迅速成为世界人口残疾和死亡的主要原因。平衡已形成瘢痕的肺泡结构再生能力是维持呼吸功能的关键。

Morrisey说：“肺里有数十种细胞，各有各的特化功能，如气体交换、分泌表面活性剂和润滑液、以及阻挡病原体和有害物质等。复杂的结构使肺部疾病往往难以正确诊断，相同症状可能有许多种可能，而大多数患者都是直到疾病进展到很严重的程度才被确诊。按照生物补偿机制，当患者感觉到症状时，肺功能已经丧失将近50%。”

两种与疾病修复有关的重要细胞

因为肺部的复杂情况，促进修复再生和导致病变的动力可能来自不同细胞。在这项研究中，研究小组关注的是间充质细胞，通常这类细胞被认为起结构支持作用。

基于单细胞RNA测序（scRNA-seq）和细胞群RNA测序（popRNA-seq）的基因表达检测，他们在小鼠模型中一共发现了五种不同类型的间充质细胞，利用荧光激活细胞分选术（FACS）分离研究，随后将研究重点放在了其中两种细胞。

一种细胞负责自我更新管理，被称作间质肺泡龛细胞（Mesenchymal Alveolar Niche Cell，MANC），它们是肺泡再生的关键。

本实验所采用的体外研究模型。由肺泡1型（AT1）表皮细胞和肺泡2型(AT2)表皮细胞构成的肺泡类器官，绿色染色表面活性蛋白C代表AT2细胞，红色染色Hopx代表AT1细胞。

第二种细胞被称为Axin2+ 肌成纤维生成祖（Axin2+ Myofibrogenic Progenitor，AMP）细胞，它们是损伤后形成瘢痕组织的肌成纤维细胞（myofibroblasts）的生产细胞。

研究小组分析了两种细胞分泌的细胞分子和它们的细胞表面受体。将所得信息与数据库中相邻细胞的已知分泌分子和受体进行比较。“这些细胞的一项重任是在损伤发生后，平衡修复和再生反应，”Morrisey说。

“好细胞” MANCs对成人终生肺泡维持非常重要。MANCs功能障碍或丧失会导致COPD。“坏细胞”AMPs的作用是在伤口愈合过程中形成疤痕组织，AMPs失控可能会导致IPF等疾病。

在鉴定出两种重要细胞的功能后，研究人员的目标是在人体中寻找相应细胞。通过与肺移植手术副主任医师Edward Cantu合作，Morrisey团队希望靶向人类MANCs促进肺泡再生，抑制AMPs减少损伤后的纤维化反应。详细了解这两种细胞类型之间的差异应该有助于包括纳米医疗在内的下一代靶向疗法开发。

原文标题：Distinct Mesenchymal Lineages and Niches Promote Epithelial Self-Renewal and Myofibrogenesis in the Lung

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