武汉大学“万人计划”领军人才2018年最新Nature Medicine文章

【字体: 时间:2018年01月03日 来源:生物通

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  肿瘤抑制因子CYLD (Cylindromatosis,头帕肿瘤综合征蛋白)是一种去泛素化酶,最新一项研究发现这种作用因子能缓解非酒精性脂肪性肝炎NAFLD的病情严重程度,未来CYLD-TAK1也许将成为治疗这种疾病的潜力靶标。

  

生物通报道:肿瘤抑制因子CYLD (Cylindromatosis,头帕肿瘤综合征蛋白)是一种去泛素化酶,最新一项研究发现这种作用因子能缓解非酒精性脂肪性肝炎NAFLD的病情严重程度,未来CYLD-TAK1也许将成为治疗这种疾病的潜力靶标。这一研究成果公布在2018年1月1日Nature Medicine杂志上。

领导这一研究的是武汉大学李红良(Hongliang Li)教授,其研究组一直致力于心血管代谢性疾病的研究,围绕天然免疫调控网络对心血管代谢性疾病的作用,进行了深入的研究与探讨,取得了一系列重要研究成果。李红良教授也入选了教育部长江学者特聘教授、国家“万人计划”领军人才等。


(图片来自武汉大学新闻网)

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式,定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。在过去的20年里,NAFLD发病数已翻倍,现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病,在中国此类疾病也越来越多。这种种常见的慢性肝病表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应,常常伴有纤维化和代谢紊乱,最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。目前,临床上尚无有效治疗NASH的药物且其发病机制尚不明确。

李红良教授团队过去十年间一直致力于这一领域的研究,上一个月在同一杂志上证实,TNFAIP3为非酒精性脂肪肝发生发展过程中关键的ASK1负调控分子。TNFAIP3能够通过在病理条件下对ASK1进行去泛素化来抑制ASK1以及下游P38/JNK的活性,从而有效防止非酒精性脂肪肝及其并发症的发生发展。

肿瘤抑制因子CYLD (Cylindromatosis)是这一研究组聚焦的另外一个作用因子,CYLD通过自身去泛素化酶活性移除特定底物的K63连接的泛素链,能负调控包括NF-κB在内的多条信号通路,在炎症和癌症中起关键作用。在最新这项研究中,研究人员在小鼠和猴的实验中发现CYLD是一种NASH的抑制因子。

根据NASH的不同严重程度,CYLD在与E3连接酶TRIM47相互作用时会出现不同程度的降解,也就是说,CYLD的逐步降解比例与NASH的严重程度成正比。研究人员也发现Cyld基因在肝细胞中的过度表达,能抑制实验室中小鼠体内NASH诱导出现的脂质积聚,胰岛素抵抗,炎症和纤维化。由此研究人员进一步分析了其中的分子机制,指出CYLD可以直接与激酶TAK1相互作用,去除了K63连接的聚泛素链,阻断JNK-p38级联反应的下游激活作用。

更重要的是,肝脏CYLD表达重建能有效地逆转饮食或遗传诱导的小鼠NASH疾病进程,以及由于高脂饮食喂养导致的猴代谢综合征。这些研究结果表明,CYLD能减轻了NASH的严重程度,CYLD-TAK1 axis未来也许将成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的有希望靶标。

此外,李红良研究组还在心血管国际顶级期刊Circulation上发文,首次揭示溶酶体代谢途径在病理性心脏重构中的关键作用,证实靶向多泡体(MVB)调控因子是治疗病理性心肌肥厚和心力衰竭的有效途径,为心力衰竭的临床防治提供了新靶点和新思路。

作者简介:

李红良,国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者特聘教授、科技部中青年科技创新领军人才、国家“万人计划”领军人才。他于2005年7月在中国协和医科大学获得博士学位,师从我国著名分子生物学家刘德培院士与梁植权院士;2006年至2008年底先后受邀到美国哈佛大学医学院、加拿大多伦多大学从事博士后研究工作,2008年11月全职加入武汉大学,在武汉大学工作已近十个年头。

原文标题:

The deubiquitinating enzyme cylindromatosis mitigates nonalcoholic steatohepatitis

 

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