Nature提出癌症新见解:这可能是人类癌症唯一最常见的基因融合

【字体: 时间:2018年01月05日 来源:生物通

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  哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现,两个相邻基因的融合会导致线粒体过度激活,增加帮助细胞生长的“燃料”数量,从而导致癌症。他们还发现,靶向这种新发现癌症途径的药物可以阻止肿瘤生长,并在人类癌细胞和存在脑癌的小鼠中得到了证实。

  

生物通报道:来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现,两个相邻基因的融合会导致线粒体过度激活,增加帮助细胞生长的“燃料”数量,从而导致癌症。他们还发现,靶向这种新发现癌症途径的药物可以阻止肿瘤生长,并在人类癌细胞和存在脑癌的小鼠中得到了证实。

这一研究成果公布在1月4日的Nature杂志上。

2012年,这一研究组在Science上发文,指出一些胶质母细胞瘤病例(最常见的一种侵袭性原发脑癌)是由两种基因:FGFR3和TACC3融合引起的。当时研究人员认为这种基因融合仅限于这种形式的脑癌。

但是从那时起,其他研究人员也陆续观察到肺癌,食管癌,乳腺癌,头颈癌,宫颈癌和膀胱癌中出现了同样的基因融合,影响了数以万计的癌症患者。“这可能是人类癌症中唯一最常见的基因融合,”CUMC研究共同负责人,神经病学和病理学和细胞生物学教授Antonio Iavarone博士说,“我们希望能确定FGFR3-TACC3基因融合是如何诱导和维持癌症的,从而能找到药物治疗的新靶点。”

第一次提出了癌基因如何激活线粒体代谢的线索

很早以前,科学家们就观察到了细胞“动力工厂”线粒体的变化在癌症生长中的作用,但是近期才确定了线粒体活性和细胞代谢,以及某些癌症有关。然而,到底是哪种遗传突变会改变线粒体活性,并促进肿瘤生长呢?大家还都不清楚。

在最新这项研究中,研究人员比对了存在FGFR3-TACC3和不存在FGFR3-TACC3癌细胞中上千个基因的活性,结果发现基因融合极大的增加了线粒体的数量,提高了线粒体的活性。癌细胞需要大量的能量,维持快速分裂和生长,因此线粒体活性至关重要。

研究人员利用多种实验技术,发现基因融合启动了一系列促线粒体活性增加事件。

首先,FGFR3-TACC3会激活一种称为PIN4的蛋白。PIN4一旦被激活,就会结合到过氧化物酶体(peroxisome)上,这是一种降解脂肪,产生促线粒体活性底物的细胞结构。激活后的PIN4能令过氧化物酶体生产量增加4-5倍,释放大量的氧化剂。最后,这些氧化剂诱导线粒体代谢的关键调控物PGC1α,增加线粒体活性和能量产生。

另外一位作者,Anna Lasorella博士说:“我们的研究第一次提出了癌基因如何激活线粒体代谢的线索,这是癌症研究中一个至关重要,且长期存在的问题,而且我们也提出了第一个证明过氧化物酶参与癌症的直接证据。这为如何破坏癌症的燃料供应环节提供了新的见解。“

在另一个实验中,研究人员用线粒体抑制剂处理含有FGFR3-TACC3的人脑癌细胞,结果证明阻断了癌细胞内能量的产生,并显著减缓了肿瘤生长。在含有该基因融合的人脑癌小鼠模型中观察到相同的结果。

Iavarone博士认为FGFR3-TACC3肿瘤患者可能需要双重治疗方法。在他们以前的研究中,研究人员发现抑制FGFR3激酶的药物能够帮助这种融合基因产生的蛋白发挥作用,胶质母细胞瘤小鼠的检测显示,存活率会有所提高。

目前巴黎PitiéSalpêtrière医院正在进行相关药物的检测,Iavarone博士说:“抑制激酶活性的药物已经在一些癌症患者中得到了令人鼓舞的结果。但患者还是会对药物产生抗药性,肿瘤又回来了,现在也许可以直接靶向线粒体代谢和FGFR3-TACC3来预防抗药性和肿瘤复发。”

(生物通:万纹)

原文标题:

A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer

 

 

 

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