警惕：高谈阔论“干细胞治疗产业”，仍为时过早

　　

据“Grand View Research”2017年一项预测，未来干细胞产业将以每年9.2%的速度持续增长，至2025年底将达到近160亿美元产值。

2017年12月，国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术知道原则（试行）》。中国科学院广州生物医药与健康研究院院长裴端卿说：“这一系列变化标志着我国全面、有序开展干细胞临床治疗时代已经开启。”

干细胞时代真的来了吗？

这些政策和预测绝非指向职业指导方针，与民众生活决策也没关系。它们的关联对象是基础研究数量和规模。一年比一年多的发表文章数量很容易让普通民众认为干细胞产业也在同比例高速增长。

以增长占比最大的干细胞治疗产品为例，一个无法回避的挑战是创建出规模与营利相称的“干细胞”制造业。

“干细胞生产过程涉及许多复杂的、开放的步骤，在很大程度上可以说还没有一份成型的完整操作手册，”GE医疗细胞疗法研发总监Aaron Dulgar-Tulloch博士说。“这些因素增加了高可变性、高风险，以及运营成本，导致商品成本的无限抬高。”

干细胞治疗面临着从未分化细胞入手，创造出可用于治疗的完全成熟细胞的非凡挑战。

GE医疗公司（隶属于“通用电气”）是涉足干细胞生产的早期巨头之一。2016年1月，GE医疗给多伦多再生医学商业化中心（Centre for Commercialization of Regenerative Medicine，CCRM）投资了4000万美元。同年4月，与Mayo诊所共同开发Vitruvian网络（Vitruvian Networks），为细胞疗法制造者提供软件支持。8月，收购了从事细胞与脐带血生物加工的Biosafe Group公司。

2017年4月，GE医疗集团收购低温处理公司Asymptote，并宣布与细胞生物医药集团（Cellular Biomedicine Group）联合开发嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和干细胞生产技术。2017年10月，该公司在瑞典Uppsala开设了第一间3D打印实验室。可以说，GE医疗在干细胞治疗市场已经铺设了相当多的伏笔。

随着进入中晚期临床试验的细胞和基因疗法数量增加，Dulgar-Tulloch博士认为，“公司的挑战是尽量减少商业化生产对它们的临床发育影响，同时确保成本和时间效益。”

为了满足这些制造指标，公司必须仔细选择目标产品，评估市场需求和预期的市场渗透率。Dulgar-Tulloch博士建议，更容易确定剂量水平和生产策略的项目相对更受青睐。

对干细胞生厂商来说，哪怕是一头800磅的大猩猩也应该算进治疗费用。这些钱谁来付？

干细胞疗法并不是传统的以分子和病人为终点的药物商业模式，而是首先关注补偿和逆向工程，然后再看生物方面是否已经准备好了。

StemCell Technologies首席科学官Eric Jervis博士建议，开发者在产品研发早期就应该考虑到产品的补偿模型。“包括CAR-T或自体干细胞治疗在内，一切以细胞为基础的治疗都将会非常昂贵，而且，你必须为每一个病人单独生产、扩大培养、包装和质检。”

因此，各界对“全能受体细胞”格外关注，特别是有助于减轻治疗细胞免疫原性的相关策略。“这是一个棘手的经济问题，”Jervis博士说。生物技术公司的生死一直与订单大小有关。“大订单你只要保证对等规模的质保、包装和检验，然后售出很多产品。如果你生产一次，只卖一个产品，那企业可能就无法生存。”

在2010年一篇有关干细胞制造业的综述文章中，RoosterBio公司创始人Jon Rowley博士写道，与蛋白质生产一样，干细胞处理由上下游操作组成，上游步骤包括细胞采集和隔离、细胞库建立、通过适当的培养方式进行扩增，下游步骤包括收获、净化、配方、罐装、生物保鲜和包装。

产品的均一性、质量、规模和生物经济学都是限制干细胞产业的非凡挑战。

多能干细胞（包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞）的扩增和分化过程相当耗时，转化成本很高。“并不是说它们不能成为商业产品，”Rowley博士说。“而是我们需要能从根本上缩短这些独特细胞产品制造过程的技术创新，使成本降低10至100倍。”

拯救知识产权

如果你想在再生医学行业取得成功，你需要一个强大的专利组合，涵盖治疗用途、干细胞类型和处理方式等等。2017年4月，以色列一家使用胎盘细胞的生物疗法公司（Pluristem）获得了第100项专利，这家公司的知识产权覆盖了他们自主开发的胎盘扩展（placental expanded，PLX）细胞系，使用该细胞系的一系列治疗产品、扩大培养和收获细胞的技术以及与细胞生产相关的设备产品。

干细胞培养控制和自动化是实现干细胞产业化的关键。Pluristem正在努力通过一个名为“PLX生物反应器系统”的以Eppendorf纤维细胞载体盘为基础的3D细胞生长平台实现这一目标。索取BioTek公司&康宁生命科学“上海3D细胞培养的专场研讨会”相关资料

为了解决异基因产品问题，合理利用基础设施的扩大培养系统是解决异体疗法的唯一途径。

简化生产过程

谈到干细胞制造过程的潜在失败风险不禁让人联想起不久前蛋白质生物技术所面临的问题：批量故障。为了减轻这些风险，Raviv认为，必须简化生产流程以利于故障安全检查和控制。

25年前单克隆抗体进入工业化生产之时，治疗性细胞生产仍处于初期阶段。如今，培养基是否将再次成为“独门秘方”。 InVitria产品开发部副总裁Randall Alfano博士相信，培养基对原代和干细胞的改善作用可能类似它们对CHO细胞培养的效果。

最近，InVitria公司推出了一个无动物性介质添加的培养基配方，采用的是植物表达蛋白。这些白蛋白和转铁蛋白通常以1 g/L水平被添加到哺乳动物细胞培养基中。免费索取干细胞培养技术操作指南

对干细胞培养来说，无动物性介质（animal-free media）配方优于无外源动物成分介质（xeno-free media）配方。Alfano博士说：“在细胞扩张时，多干细胞和原代细胞成倍增长，缺少人源血清的组分有利于低水平的自发分化或不必要的细胞激活，可以精简监管路径。”

文章标题：Stem Cell Manufacturing: It’s All about Scale

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（作者：Angelo DePalma，生物通译）