RNA介导的基因疗法

　　

将功能基因导入细胞取代突变基因，这种被称为“基因疗法”的方法具有治疗多种疾病的潜力。最早传递基因的重担主要落在DNA身上，最近，许多科学家正在探索使用RNA替代的可能性，RNA这种分子可提供更安全、更容易递送的改进方案。

MIT的生物工程师们发明了一种调节RNA表达的方法，可以精确控制患者所需的蛋白质剂量。这种技术为精准个体医疗开辟了一条快捷通道。

“我们可以非常谨慎地控制体内不同基因表达，”这篇发表于《Nature Chemical Biology》杂志的文章主要作者之一、MIT的研究生Jacob Becraft说。“回顾历史，基因治疗遇到很多安全性挑战，随着合成生物学的发展，如今我们可以创造出新的智能疗法范式，这种范式激活患者自身细胞，创造更安全的高效疗法。”

他们已经创立了一家公司来进一步研发这种方法，起步的重点是治疗癌症。

RNA电路

到目前为止，只有少数基因疗法被批准用于人类治疗，科学家还在测试镰状细胞性贫血、血友病和先天性眼病等疾病的基因疗法。

实际上，作为基因治疗工具，DNA很难使用，装载它们的合成纳米颗粒必须被输送到细胞核，这很低效，相比而言，病毒对DNA的递送更有效，但问题是，它们可能具有免疫原性，而且难以批量生产，成本昂贵，并常常暗中整合自己的DNA进入宿主基因组，从而限制了它们在基因治疗领域的适用性。

信使RNA（mRNA）可以更直接和非永久地改变细胞基因表达。在所有活细胞中，mRNA将DNA所含信息拷贝带至核糖体，由核糖体组装成编码蛋白。因此，通过传递特定基因的mRNA，科学家可以诱导细胞生产所需蛋白质，而无需将遗传物质植入细胞核或整合到基因组中。

MIT研究小组决定采用合成生物学DNA电路精确编程原理，编辑RNA。

新型电路由单链RNA组成，包括所需蛋白的基因以及RNA结合蛋白基因（RNA结合蛋白控制治疗蛋白表达）。

“通过天然的复制动态调节电路性能，以允许所有来自一条RNA链上的不同蛋白质在不同时间表达，”Becraft说。

通过“小分子药物”（如FDA批准的多西霉素，以稳定或破坏RNA与RNA结合蛋白之间的相互作用）与RNA结合蛋白互动，电路得以在正确时间开启。

在过去的研究中，研究人员还建立了RNA电路的细胞特异性，使RNA只在目标细胞中活动。

靶向癌症

他们的初创公司名叫Strand Therapeutics，现在正致力于将这种方法用于癌症免疫治疗。

利用RNA，研究人员计划开发能够选择性地刺激免疫细胞攻击肿瘤的电路，有可能靶向转移至难以接近的身体部位的肿瘤细胞。例如，肺病变的恶性细胞，mRNA有风险造成肺组织炎症。于是，研究人员创建RNA电路先靶向肺内的癌细胞，然后激活T细胞追杀扩散到其他部位的癌细胞。

“我们的策略是，当你治疗一个部位的癌症，你的免疫系统会帮你处理剩下的部分，因为你有已经建立了针对它的免疫应答，”Becraft说。

这种RNA电路可以方便医生根据病人反应来调整剂量，或者当病人出现免疫系统过度刺激情况时，随时关闭治疗性蛋白质生产。

将来，研究人员还希望开发出既能诊断又能治疗的更复杂电路：先智能检测问题（如肿瘤），再生产合适的药物。

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原文检索：Small-molecule-based regulation of RNA-delivered circuits in mammalian cells

（生物通：伍松）