Nature子刊:利用质谱技术揭示药物副作用

【字体: 时间:2018年10月25日 来源:生物通

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  来自牛津大学的研究人员利用一种质谱技术发现了抗HIV药物如何影响核纤层蛋白A,这是第一次利用质谱法研究未知蛋白靶标的脱靶结合。

  

生物通报道:来自牛津大学的研究人员利用一种质谱技术发现了抗HIV药物如何影响核纤层蛋白A,这是第一次利用质谱法研究未知蛋白靶标的脱靶结合。

这一研究成果公布在Nature Chemistry杂志上。

文章的通讯作者、牛津大学教授Dame Carol Robinson指出:“这是第一次用质谱法解开这个问题。我们研究过其他的膜蛋白,但没有用这种方法来。”

有时候,服用简单的止痛药会导致意想不到的副作用,如头晕或恶心。然而,对于那些进行长期药物治疗的人来说,这些副作用可能从感到不舒服,到情况很严重,各种影响都有。例如,治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的药物——如洛匹那韦、利托那韦和安普那韦,常常引起轻度头痛和过早老化。快速老化和艾滋病毒药物之间的联系,长期以来一直都受到质疑,但没有得以证明,部分原因是由于我们很难跟踪药物通过身体的分子途径。

现在,一种新的质谱技术展示了抗HIV药物如何影响核纤层蛋白A,这种蛋白对于维持细胞形状至关重要,在分子水平上也与衰老有关。

Robinson表示:“使用大多数方法,我们通常很难看到膜蛋白结合,因为存在洗涤剂胶团的问题。然而,我们通过使用一种方法,解决了这个问题,自从2008年以来,我们一直致力于这种方法,那就是,一旦胶团在质谱仪的气相中时就激发它。”

研究人员最近描述了这种膜蛋白——人类整体膜金属蛋白酶ZMPSTE24,它介导核纤层蛋白A的活性。由于以往的研究表明,HIV药物会导致核纤层蛋白A积累到早衰症患者中发现的类似水平,因此,Robinson的小组决定弄清,在HIV药物发现的HIV蛋白酶抑制剂(PIs)和ZMPSTE24中之间,是否存在无意识的结合。

研究人员通过用一种模仿核纤层蛋白A底物的合成肽来孵育ZMPSTE24胶团,首次证明了ZMSTE254和衰老之间的联系。产生的质谱表明两种电荷态;其中一个ZMPSTE24蛋白和其他的合成肽可与ZMPSTE24结合。

接下来Robinson的团队使用质谱分析和一种竞争性的药物结合法证明,洛匹那韦、利托那韦和安普那韦可与ZMPSTE24结合。这种结合可阻断核纤层蛋白A肽裂解,并使ZMPSTE24保持稳定,从而改变了这种细胞衰老蛋白的功能。

现在,研究人员计划用这种新技术,调查各种药物的其他预期的和非预期的靶标。Robinson认为,该方法未来可应用于药物设计,因为许多药物可能会影响意想不到的靶标,她说:“虽然我们正在做分子研究,但我们认为这将有下游的临床用途。”

原文标题:

Mass spectrometry captures off-target drug binding and provides mechanistic insights into the human metalloprotease ZMPSTE24

 

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