论文解读：双孔钾离子通道TREK-1介导心脏功能异常

美国杜克大学医学院的最新研究证实，心脏成纤维细胞的TREK-1在压力超负荷引起的心脏功能异常中起到关键作用。这项成果于8月发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上，未来有望应用于心脏功能异常的治疗。

　　

双孔钾离子通道（K2P）是一种背景钾离子通道，广泛分布于各种兴奋和非兴奋细胞中，在维持细胞静息膜电位、动作电位时程、膜电阻输入以及神经递质的释放中发挥重要作用。K2P亚家族的两个成员，TASK和TREK通道，在人类心脏组织中高表达，并且与心律失常有关。

TREK通道存在于心房和心室组织中，因其在心脏功能中广泛发挥作用而引起人们关注。最近的研究表明，K2P通道是果蝇舒张功能的重要调节剂。然而，TREK通道对于哺乳动物心室收缩和舒张功能有何影响，目前还不大清楚。

美国杜克大学医学院的最新研究证实，心脏成纤维细胞中的TREK-1在压力超负荷引起的心脏功能异常中起到关键作用。这项成果于8月发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上，未来有望应用于心脏功能异常的治疗。

在这项研究中，杜克大学的医学助理教授Dennis M. Abraham及其同事首先通过果蝇的遗传筛选鉴定出K2P通道中的一个关键基因：CG8713 （sandman）。他们发现，sandman对果蝇心脏的功能和形态至关重要。于是，他们又将目光对准了sandman在哺乳动物中的直系同源物TREK-1。

为了探索TREK-1对小鼠心脏功能的作用，研究人员首先采用了TREK-1基因敲除小鼠（Global TREK-1 KO）。他们通过主动脉弓缩窄（TAC）建立了压力超负荷模型，发现这些小鼠表现出向心性肥大和胚胎基因表达的改变。不过，令人惊讶的是，小鼠仍然保留了收缩和舒张的心脏功能（图1）。

 图1. TREK-1基因敲除小鼠在压力超负荷下形成向心性肥大，但维持了心脏功能。

为了确定TREK-1功能缺失后的保护作用是由心肌细胞还是由成纤维细胞介导的，研究人员随后采用了TREK-1条件性基因敲除小鼠。他们委托赛业生物（Cyagen）制备了心肌细胞和成纤维细胞特异性的TREK-1敲除小鼠，并分析了压力超负荷的影响。

研究人员发现，在面对压力超负荷时，尽管小鼠心肌细胞中TREK-1的缺失（aMHC-cre; Kcnk2fl / fl）引起了心脏功能异常，但是成纤维细胞中TREK-1的缺失（tcf21-iCre; Kcnk2fl / fl）却防止了心脏功能的恶化（图2）。同时，成纤维细胞特异性的TREK-1敲除小鼠表现出间质纤维化的明显减少。这些结果表明，最初在TREK-1敲除小鼠上观察到的心脏保护作用是由成纤维细胞介导的。

 
图2. 成纤维细胞特异性的TREK-1功能缺失可防止压力超负荷引起的心脏功能异常。

研究人员猜测，纤维化反应受损表明TREK-1可能直接影响那些决定心脏纤维化发展的信号通路。于是，他们研究了TREK-1基因敲除小鼠和野生型小鼠心脏裂解物中MAPK的变化。他们发现，与野生型小鼠相比，TREK-1基因敲除小鼠的JNK激酶磷酸化出现差异（图3）。

由于TREK-1对机械牵张敏感，故研究人员决定测试一下，暴露在机械牵张下的TREK-1基因敲除小鼠的JNK磷酸化是否受到影响。结果表明，机械牵张导致野生型小鼠的JNK磷酸化增加，而TREK-1基因敲除小鼠的JNK磷酸化减弱。因此，TREK-1基因敲除小鼠未出现心脏功能异常，与心肌细胞和成纤维细胞中的JNK激活减少相关。

 
图3. TREK-1基因敲除改变了JNK磷酸化。

最后，研究人员还调查了人TREK-1变异与心脏形态变化之间的关系。他们以9,000名个体对研究对象，了解TREK-1中的SNP与心血管表型之间的关联。他们发现，对于欧洲裔美国人，内含子SNP rs10494995以及一组连锁的SNP与左心室间隔壁厚度和左室肥大相关。这些结果表明，人TREK-1的遗传基因座与心肌肥厚的表型相关。

研究人员在此提出了一种模型，在压力超负荷的条件下，TREK-1介导的JNK激活通过抑制肥大信号通路来限制心肌细胞的过度肥大，同时促进成纤维细胞的迁移和增殖，导致不利的心脏重塑。

这些结果表明，心脏成纤维细胞中的TREK-1在压力超负荷引起的心脏功能异常中起到关键作用。不过，未来还需要进一步的研究来确定TREK-1缺失情况下JNK/MAPK的激活减少对促进心脏保护的确切作用。研究人员认为，对TREK-1的抑制有望成为心脏功能异常的治疗方法。

（生物通 余亮）

原文检索

The Two-Pore-Domain Potassium Channel TREK-1 Mediates Cardiac Fibrosis and Diastolic Dysfunction

J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI95945.