今年诺奖之争议：陈列平等人的关键贡献被排挤在外？

3人规则是诺贝尔基金会于1968年颁布的单项诺贝尔奖最高获奖人数。由于这个人数限制，诺贝尔奖公告几乎是不可避免地会引起关于谁被排除在外的议论，今年也不例外，至少还有三位对癌症免疫治疗的基础研究做出了主要贡献的科学家没有得到应有的肯定，被诺贝尔奖“忽略”了。

　　

生物通报道：2018年诺贝尔生理/医学奖获得者是安德森癌症中心的James Allison和京都大学的Tasuku Honjo，以表彰他们在利用免疫系统治疗癌症所作出的至关重要的贡献。但是，要将一个基础科学的发现从实验室转移应用到患者，这过程需要许许多多的人付出努力——然而众多付出卓越贡献的人被一个简单的数字所抵消：3个。3人规则是诺贝尔基金会于1968年颁布的单项诺贝尔奖最高获奖人数。由于这个人数限制，诺贝尔奖公告几乎是不可避免地会引起关于谁被排除在外的议论，今年也不例外，除了艾莉森因发现免疫系统T细胞表面的一种CTLA-4的检查点抑制分子与Honjo发现了PD-1的检查点，至少还有三位对癌症免疫治疗的基础研究做出了主要贡献的科学家没有得到应有的肯定，被诺贝尔奖“忽略”了。

PD-1/PD-L1故事比较复杂。因为有4位科学家为此做出了主要贡献，又因为前景广阔和专利之争，站在不同人立场的文章对各人贡献的评价也各不相同——据传闻说这使得数个相关奖项评选委员会因为难以从中选出一位最大贡献者而放弃评奖给它，诺贝尔委员会则干脆只选择了Honjo。

Honjo发现PD-1并给它命名：“PD”代表程序性细胞死亡，反映了他认为该分子与细胞在严峻环境下“自杀”有关（一开始没找对方向。。。）。在接下来的10年里，他发现PD-1像CTLA-4一样，可以作为T细胞的“制动器”——但是，只有当配体分子楔入PD-1时才行。研究于是聚焦到了寻找那个配体分子。Honjo的团队在Dana-Farber与免疫学家Gordon Freeman合作，于2000年在小鼠身上发现了它。

然而，重点在这前一年，由Mayo Clinic的陈列平博士领导的团队就已经首次发现了它的人类版本，现在称为PD-L1。随后，陈列平团队发现PD-1/PD-L1组合影响T细胞是否以及如何攻击肿瘤——当肿瘤细胞表面上有PD-L1时，它与T细胞上的PD-1对接，阻止T细胞从而保护肿瘤细胞免受攻击。而且这比Honjo，Freeman发表类似的结果还早了一个月。在周一咨询诺贝尔委员会是否陈列平（现就职于耶鲁大学）被不公正地忽视时，诺奖委员会成员表示他们愿意评论获奖者，而非没有被选上的科学家。陈列平本人表示，他认为限制3人得奖的规则，使得很多科学家不得不花了大量时间宣传他们自己，而不是通过发现来解决问题。

陈列平

Sharpe，Freeman（划重点：由于这对夫妇在各自实验室的发现，Sharpe和Freeman在PD-1途径和免疫检查点抑制剂方面拥有多项专利）和他们的团队研究表明，PD-L1在肿瘤细胞上过度表达可以抵御T细胞攻击，他们还发现使用抗体阻断PD-1或PD-L1可使T细胞重新攻击肿瘤细胞，并使肿瘤细胞易受T细胞的攻击。

Freeman表示，“因为他的贡献没有得到认可而感到失望”，因为他和Sharpe的发现是开发PD-1抑制剂（像Keytruda和Opdivo）的“根基”。Sharpe的一位同事则认为，正是Sharpe发现PD-1受体在T调节细胞上发挥作用，解释了“最终导致癌细胞逃避免疫系统”的T细胞死亡。Freeman认为癌症研究所和Alpert基金会“选择Honjo，Freeman，Sharpe和陈列平为PD-1/PD-L1的共同获奖人，这比较准确。”

去年著名的Warren Alpert基金会奖授予了Allison，Honjo，陈列平，Freeman和Arlene Sharpe。癌症研究所（Cancer Research Institute）选择Sharpe，Freeman，Honjo和陈列平授予William B. Coley杰出研究奖。

在纽约举行的免疫肿瘤学会议上，周一下午，Allison受到了摇滚明星般的欢迎，众多科学家环绕着他要求他签名合影。

James Allison

James Allison的CTLA-4车牌保时捷（CTLA-4与PD-1同为免疫检查点）

Allison的实验室在1994年末发现用抗CTLA-4的单克隆抗体治疗癌症小鼠显示出“惊人的”反应——正如诺贝尔委员会所说——它们的肿瘤消失了。而在Allison之前一年，加州大学伯克利分校得出了CTLA-4是T细胞活化的“负调节因子”的结论，加州大学旧金山分校的Jeffrey Bluestone及其同事也发表了同样的发现。Allison周一在新闻发布会上表示“在此之后，这是其他人的工作，”——他指的是将抗体开发成药物的努力。这些由现任Memorial Sloan-Kettering癌症中心的Jedd Wolchok和Dana-Farber癌症研究所的F. Stephen Hodi领导，他们进行了第一次临床试验，成为施贵宝公司第一个获批的针对癌症的检测点抑制剂Yervoy。然而，诺贝尔委员会几乎不会关注这种“继续推动性”的研究。

2018年的诺贝尔医学只是最近一次因3人规则引发的对科研成果如何产生的误导。英国医学研究委员会的Venkatraman Ramakrishnan是2009年诺贝尔化学奖获得者和皇家学会会长，他表示3人规则是“独家天才”神话的延续，不适合21世纪的科学。耶鲁的王博士评论说，如果是因为发现基因得奖，那么发现GTLA-4的人是Pierre Goldstein，发现PD-1的是Honjo，发现PD-L1的是陈列平教授。PD-1之所以和其他免疫抑制受体不一样是在其配体在肿瘤微环境的调控作用；如果是因为发现新基因/pathway在肿瘤治疗中的作用而得奖，那么发现GTLA-4的人是Allison，而发现PD-1/PD-L1途径的是陈教授。这个真是亮点。

（生物通）