顶尖杂志揭示CPA1基因突变如何引发慢性胰腺炎

【字体: 时间:2018年10月10日 来源:生物通

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  美国波士顿大学的研究人员建立了一个小鼠模型,用来观察CPA1相关的慢性胰腺炎的特征。他们证实,CPA1突变通过ER应激相关机制引发酶错误折叠,并引起慢性胰腺炎。

  

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis)是各种病因引起胰腺组织和功能发生不可逆改变的慢性炎症性疾病。这种疾病的致病因素较多,遗传是一方面。过去的研究证实PRSS1、SPINK1和CFTR基因突变较为多见。

最近,人们在散发性胰腺炎和遗传性胰腺炎中发现了CPA1的功能丧失突变,此基因编码了消化酶羧肽酶A1。人们认为,突变诱导的CPA1错误折叠及相关的内质网(ER)应激是潜在的疾病机制。然而,目前仍缺乏活体的证据。

为此,美国波士顿大学的研究人员建立了一个小鼠模型,用来观察CPA1相关的慢性胰腺炎的特征。他们证实,CPA1突变通过ER应激相关机制引发酶错误折叠,并引起慢性胰腺炎。这项成果发表在消化道领域的顶尖杂志《Gut》上,IF=17.016。

在这项研究中,波士顿大学的Miklós Sahin-Tóth和Eszter Hegyi委托赛业生物(Cyagen)将人CPA1突变p.N256K基因敲入小鼠的Cpa1基因座,制备出了CPA1点突变小鼠。(免费索取赛业生物点突变小鼠技术资料

利用CPA1 N256K突变小鼠,研究人员观察到慢性胰腺炎的标志,包括腺泡细胞萎缩、炎性细胞浸润、纤维化和腺泡导管化生。相反,CPA1 null对照组未表现出胰腺疾病的迹象,与C57BL/6N小鼠类似。

后续的研究表明,p.N256K突变诱导小鼠CPA1的错误折叠。CPA1突变体没有分泌到条件培养基中,而是保留在细胞内,诱导了ER应激。他们在细胞培养物和突变小鼠中都检测到ER应激标记物Hspa5(BiP)和Ddit3(CHOP)的表达升高。

通过这一系列充足的证据,研究人员证明了CPA1突变是通过ER应激相关机制引发酶错误折叠,并引起慢性胰腺炎。这些结果为针对ER应激相关机制的治疗干预打下基础。

研究人员还强调,这是第一个与消化酶错误折叠和ER应激相关的慢性胰腺炎小鼠模型。它特别适合检测各种环境因素(如酒精、吸烟、高脂饮食)或药物对疾病发生和发展的影响。(生物通 余亮)

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原文检索

Human CPA1 mutation causes digestive enzyme misfolding and chronic pancreatitis in mice

Gut 2018;0:1–12. doi:10.1136/gutjnl-2018-315994

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