熬夜伤肝！《PNAS》报道生物钟与肝脏的真实关系

南加州大学的科学家发现了肝细胞内一种未知的“计时机器”能够帮助重要器官维持功能，当它的自然节律被打乱后，疾病就出现了。

　　

这种新“计时机器”的名字叫核受体蛋白HNF4A。

昼夜节律由细胞内时钟元件引导，生物体才能适应昼夜循环。当周期发生改变，可能导致人类某些健康问题。科学家们正在研究细胞行为，以了解生物钟的中断如何引发疾病，目的是促进有针对性的医学治疗。

“流行病学研究揭示，现代人的生活方式和我们内部生物钟之间产生冲突，就会导致肥胖、乳腺癌等疾病，”南加州大学汇聚生物科学主任、神经病学教授Steve Kay说。“本研究超越了流行病学研究，直指昼夜节律破坏导致某些疾病危险性增加的背后机制。”

论文发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志。

科学家们将研究重心放在HNF4A上，这是一种众所周知被视为参与肝脏、肾脏和肠胚胎发育的蛋白质。研究小组研究了小鼠和人类的肝脏和结肠细胞，意外发现HNF4A与这些器官的生物钟密切相关。这种蛋白抑制了驱动哺乳动物昼夜节律的关键分子齿轮——CLOCK和BMAL1。

在细胞核中，核受体蛋白接收来自细胞的化学信号，并与其它蛋白质结合，释放调节细胞发育、稳态和代谢的特定基因。受体通过整合使细胞正常运作的信息素，扮演细胞电路十字路口的角色。它们是治疗生殖障碍、炎症、癌症、糖尿病、心血管疾病和肥胖等疾病的潜在药物靶点。在这项新研究中，研究人员首次发现了核受体蛋白HNF4A在日常生物钟周期调节中主导的经典功能。

“在细胞内部，生物钟的齿轮是通用的，但是生物钟的指针对每个器官来说却是特异的，生物钟是怎么做到因器官而异的呢？”Kay说。“在肝脏中，我们观察了一些组织特异性蛋白，发现HNF4A与生物钟有关，受到时钟和周期调节，反过来再调节生物钟，这是一个新发现，一个很大的进步。”

文章一作研究助理Meng Qu说：“已知HNF4A基因突变导致一种罕见的遗传性糖尿病，MODY1，其表达失调与肝癌密切相关。这两种疾病的机制我们都不完全了解。我们的新发现表明，生物钟中断可能是它们背后的潜在机制，是沟通生理节律调节和疾病的桥梁。”

“这项研究帮我们意识到高度进化的节律生活方式的破坏如何使我们生病，千百万年来，人类不是为了加夜班和洲际旅行而进化的。现代生活对我们生理系统提出了一个又一个挑战，对我们的健康构成了长期威胁。现在，我们正在撰写一本大部分还是空白的教科书，HNF4A是一个新篇章，当我们准备提笔填补巨大空白时，一个新故事就开始了。”

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原文检索：Nuclear receptor HNF4A transrepresses CLOCK:BMAL1 and modulates tissue-specific circadian networks

（生物通：伍松）