《Nature》“蛋白激酶之王”联合国际团队重磅公布新型磷酸酶

【字体: 时间:2018年04月02日 来源:生物通

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  Salk研究所Tony Hunter教授与来自瑞士巴塞尔大学和伯尔尼大学的研究人员共同发现了一种名为LHPP的蛋白,该蛋白可作为切断肝癌细胞疯狂生长的分子开关。

  

“我认为,我们发现了一种细胞蛋白控制新机制,当它被中断后,癌症就来了,”美国科学院院士、美国癌症协会教授Tony Hunter说。“令人兴奋之处在于,对肝癌这种基本上属于无法治愈的癌症来说,这项发现是开启新治疗或诊断的一把钥匙。”

Tony Hunter教授是蛋白质酪氨酸磷酸化(tyrosine phosphorylation)过程的发现者。当细胞功能失调,酪氨酸磷酸化会导致癌细胞的疯狂生长。Hunter的历史性发现不仅让他成为2012年诺贝尔奖的热门获奖人选之一,也打开了酪氨酸激酶抑制剂类抗癌药物的突破口,他的这项研究成果引导了超过10种重要抗癌药物的发现,包括著名的白血病救命药格列卫(Gleevec)。

Hunter教授是研究药物靶点蛋白激酶的主要奠基者之一,被誉为“Kinase King”

自1979年起,Hunter实验室一直在继续研究磷酸化过程,不仅包括磷酸基团的添加(磷酸化或“开启开关”),还包括磷酸基团的移除(去磷酸化或“关闭开关”)。

2015年,他的团队开发了一种抗体用于识别和研究组氨酸的磷酸结合。在这篇新文章中,以巴塞尔大学Michael Hall教授为首的国际团队在肝癌(hepatocellular carcinoma)小鼠模型中检查了组氨酸的磷酸开关。通过比较肿瘤细胞和正常细胞,研究小组分析了4000多种蛋白质,最终发现肿瘤细胞的组氨酸激酶NME1和NME2升高,疑似组氨酸磷酸酶的LHPP不足,这三个蛋白的异常值得深入调查。

“比较惊人的是,LHPP在健康组织中有,肿瘤组织则完全没有,”文章一作、伯尔尼大学博后研究员Sravanth Hindupur说。在此之前,研究人员发现肿瘤组织的组氨酸磷酸化水平显著高于正常肝组织,这让他们更加怀疑组氨酸磷酸化是一种潜在的癌症靶点。

LHPP在肿瘤内的表达缺失

NME1和NME2是已知的组氨酸激酶,而LHPP仅是疑似的组氨酸磷酸酶。于是,研究小组通过进一步实验证实,LHPP不仅是一个组氨酸磷酸酶,还是一个肿瘤抑制因子,本质上,它的作用是“关闭”癌症。用LHPP处理肝癌模型小鼠,可以预防肿瘤形成。

当研究人员进一步研究人类肝肿瘤样本时,他们发现了一个类似的模式:NME1和NME2水平比健康肝组织高,而LHPP水平低。此外,利用癌症基因组地图数据库的RNA序列集证实,相当一部分人类肝癌LHPP水平都低,而且疾病的严重程度和寿命长短也与LHPP水平有关。

“酪氨酸磷酸化和组氨酸磷酸化之间的相似性让我对这个项目产生了兴趣,”Hunter补充道。“至于是否同样可以用于治疗,目前我还不知道答案,但至少我们已经看到它与疾病之间存在强烈的相关性。”

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原文检索:The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor

(生物通:伍松)

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