癌细胞劫持巨噬细胞，构建“危险联络站”

　　

生物通报道：癌症免疫疗法是一种通过刺激患者免疫细胞，来攻击肿瘤的治疗方法。这种疗法之前证明对黑色素瘤（一种常见的侵袭性皮肤肿瘤）非常有效，但是还是有许多患者对这种疗法没有应答。

这是为什么呢？在一项最新研究中，研究人员尝试找到令癌症免疫疗法成功，或者抑制癌症免疫疗法的因素，最终希望能发现广泛有效的黑素瘤和其他潜在癌症类型的免疫治疗新方法。

CD8T细胞（cytotoxic T lymphocytes）是可以识别并杀死黑素瘤细胞的免疫细胞，被认为具有根除肿瘤的潜力。癌症免疫疗法能刺激CD8 T细胞更有力地攻击肿瘤，但是CD8 T细胞的活性会被肿瘤中存在的其他免疫细胞所抑制。

瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Michele De Palma教授和Daniel Speiser研究了一组黑色素瘤患者，发现巨噬细胞是导致目前一种主要的癌症免疫疗法：PD-1检查点阻断产生抗性的罪魁祸首。

De Palma说：“免疫细胞可以帮助或抑制细胞毒性免疫反应，这对于限制不受控制的免疫应答潜在的有害影响至关重要，这种有害作用会导致机体产生自身免疫或器官损伤。而现在的问题在于肿瘤将这些调节机制用在了维持自己的利益上，因此可以在很大程度上不受免疫系统的制约。”

研究人员分析了患者肿瘤中获得的样本，发现CD8 T细胞能释放间接将巨噬细胞吸引到肿瘤的信号，建立了所谓的黑素瘤中的“危险联络站”。

“这是一种恶性循环，”Speiser说，“好处在于CD8 T细胞能被某些肿瘤抗原激活，启动针对肿瘤的潜在有益免疫应答，坏处是，CD8 T细胞当被激活时，也会诱导产生黑素瘤中一种称为CSF1的蛋白，这种蛋白会吸引局势细胞。”

事实上，频繁吸引CD8T细胞的黑素瘤通常会含有许多巨噬细胞，这可能会削弱PD-1免疫疗法的疗效。

巨噬细胞一旦招募到肿瘤上，就会抑制CD8T细胞和抗肿瘤免疫应答。但是当研究人员在黑色素瘤实验模型中利用一种药物特异性消除巨噬细胞时，他们发现PD-1检查点阻断免疫疗法的疗效大大提高了。

这些发现支持在黑素瘤中含有大量CD8T细胞和巨噬细胞的患者中，将破坏巨噬细胞和PD-1免疫治疗药物相结合使用的临床试验。

“与有针对性的靶向导致肿瘤生长的特定致癌基因的资料方法相反，癌症免疫治疗很大程度上缺乏可以预测患者是否会对治疗作出反应的生物标志物，”De Palma说。

“我们的研究表明，评估巨噬细胞的丰度和CD8 T细胞的存在，例如通过测量由这些细胞特异性表达的基因，可能有助于对找到对免疫疗法产生应答的患者，”Speiser总结道。

（生物通：万纹）

原文检索：

N. J. Neubert, M. Schmittnaegel, N. Bordry, S. Nassiri, N. Wald, C. Martignier, L. Tillé, K. Homicsko, W. Damsky, H. Maby-El Hajjami, I. Klaman, E. Danenberg, K. Ioannidou, L. Kandalaft, G. Coukos, S. Hoves, C. H. Ries, S. A. Fuertes Marraco, P. G. Foukas, M. De Palma, D. E. Speiser. T cell-induced CSF1 promotes melanoma resistance to PD1 blockade. Science Translational Medicine 10, eaan3311 (11 April 2018). DOI: 10.1126/scitranslmed.aan3311