厦大特聘教授Cell子刊发文:乳腺癌表观遗传调控新机制

【字体: 时间:2018年04月17日 来源:生物通

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  来自厦门大学药学院的研究人员发表了题为“JMJD6 Licenses Estrogen Receptor α-Dependent Enhancer and Coding Gene Activation by Modulating the Recruitment of the CARM1/MED12 Co-activator Complex”的文章,发现JMJD6能通过调节招募共复合物,激活依赖于雌激素受体的增强子RNA及其邻近靶基因转录,揭示了JMJD6是调控相关乳腺癌细胞的生长和肿瘤形成的重要因子,为相关乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点。

  

来自厦门大学药学院的研究人员发表了题为“JMJD6 Licenses Estrogen Receptor α-Dependent Enhancer and Coding Gene Activation by Modulating the Recruitment of the CARM1/MED12 Co-activator Complex”的文章,发现JMJD6能通过调节招募共复合物,激活依赖于雌激素受体的增强子RNA及其邻近靶基因转录,揭示了JMJD6是调控相关乳腺癌细胞的生长和肿瘤形成的重要因子,为相关乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点。

这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上,文章的通讯作者为厦门大学“青年千人计划”、“闽江学者”特聘教授、博士生导师刘文教授。

大量研究表明,在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,雌激素受体通过和基因组中的增强子(enhancer)结合并且激活相应区域产生一种新型非编码RNA(增强子 RNA)。

据统计,乳腺癌患者中大约三分之二左右为雌激素受体阳性,而雌激素受体阳性乳腺癌发生发展的主要原因之一是雌激素水平紊乱而导致的细胞内雌激素/雌激素受体介导的基因转录的异常激活。增强子的激活对于邻近雌激素靶基因的转录激活至关重要,然而对增强子激活至关重要的“分子开关”目前少有报道。为了寻找这类乳腺癌新的药物治疗靶点,对其作用机制进行深入研究探讨,具有重要的意义。

在最新研究中,研究人员发现了JMJD6(含有jumonji C(jmjC)结构域的去甲基化酶蛋白家族成员)直接和RNA发生相互作用,作为一个RNA结合蛋白在基因可变剪接中发挥至关重要的作用,2017年发表在核酸研究领域著名期刊Nucleic acids research上(Nucleic acids research, 2017 45(6), 3503-3518.1)。此次在线发表的这篇研究论文则揭示了JMJD6这个蛋白在疾病(乳腺癌)中调控基因转录的功能和分子机制。

刘文课题组通过一系列的高通量测序和定量质谱技术,发现在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,在雌激素诱导下,JMJD6分子能被特异性地招募到雌激素受体结合的活性增强子区域,并对增强子RNA及其邻近的编码基因的转录激活起决定性作用。进一步的分子机制研究表明JMJD6和Mediator(调控子)复合物中的MED12相互作用,并且对MED12结合到活性增强子区域起调控作用,从而进一步提示JMJD6对乳腺癌细胞的生长和小鼠体内移植瘤的形成起重要作用,并且和其酶活性密切相关。

这一研究工作阐述了JMJD6对雌激素受体阳性(ERα+)乳腺癌细胞中雌激素诱导的增强子RNA(enhancer RNA, eRNA)及其邻近靶基因转录激活的表观遗传调控分子机制,揭示了JMJD6是调控相关乳腺癌细胞的生长和肿瘤形成的重要因子,为相关乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点。

作者简介:

刘文博士

2001年毕业于厦门大学生物学系,获生物学学士学位;2002年至2005年工作于美国加州Sanford-Burnham生物医学研究所; 2011年毕业于美国加州大学圣地亚哥分校生物学系,获生物学博士学位;2011年至 2013年工作于美国加州大学圣地亚哥分校医学院;现任厦门大学药学院教授。主要从事表观遗传调控子(组蛋白修饰酶、去修饰酶、识别修饰的识别子、非编码RNA)在基因转录和剪接调控中的作用分子机制研究,及其在癌症等重大疾病发生发展中的应用研究;同时也致力于探寻靶向表观遗传调控子的活性小分子。论文发表在Nature,Cell, Cancer Cell,Molecular Cell, PNAS等科学期刊。研究成果获得两项美国专利。研究获得国家自然科学基金(“重大研究计划(培育项目)”;“优秀青年科学基金项目”;面上项目)以及福建省自然科学基金(“杰出青年科学基金项目”)等项目的支持。2013年入选“国家青年千人计划”,福建省“百人计划”,福建省“闽江学者”特聘教授。

实验室简介:基因转录和剪接异常是导致癌症以及人类其它重大疾病的关键原因之一,而基因转录和剪接往往受到包括核受体,转录因子,表观遗传调控子,非编码RNA等关键蛋白质或者RNA的精密调控。它们已被证实与癌症以及人类其它重大疾病密切关联,并已成为当今最热门的药物靶点。探寻能有效抑制其活性和功能的小分子并开发新药物是当今生命科学研究最热门的领域之一。然而,人们对于表观遗传调控子等蛋白质和非编码RNA调控基因转录和剪接的分子机制的认知还很匮乏,这严重制约了新药的开发。我们实验室充分结合分子生物学、细胞生物学、生物化学、药物化学、癌症生物学、高通量测序、质谱分析和生物信息学等多学科的技术,深入研究疾病中基因转录和剪接的潜在分子机制和调节通道,以期多角度地发现疾病诊疗新标志物,并以此为靶点探寻特异和有效的活性小分子,为开发新药物奠定坚实的理论和实验基础。

原文标题:

JMJD6 Licenses Estrogen Receptor α-Dependent Enhancer and Coding Gene Activation by Modulating the Recruitment of the CARM1/MED12 Co-activator Complex


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