三、四月两篇Nature挑战传统观点：炎症细胞的悖论作用

小鼠研究显示，这一化合物可能对包括牛皮癣在内的多种自身免疫性疾病有效

　　

生物通报道：华盛顿大学医学院的一项新研究表明，来自免疫细胞的一种化合物能够治疗小鼠牛皮癣，而且也有望可以治疗其它自身免疫性疾病。

这一研究成果公布在4月18日的Nature杂志上。

这种化合物的作用机制在于抑制许多自身免疫性疾病中过度活跃的炎症通路，因此可以有效对抗多发性硬化症，类风湿性关节炎，红斑狼疮，以及牛皮癣等自身免疫疾病。

文章的通讯作者，病理学和免疫学助理教授Maxim Artyomov博士说：“我们可以利用人体自身的抗炎力量，并证实能有助于解决自身免疫系统伤害人体的问题。”

炎症带来的伤害

炎症是我们人体对抗感染的防御体系。在受感染的伤口周围出现发红和肿胀代表着许多细胞和分子都出动了，来应对受伤和入侵微生物。但是当我们体内的炎症在健康的组织中被误导时，就会引起自身免疫性疾病，这就是为什么抗炎药物是许多自身免疫性疾病的首选药物。

Artyomov及其同事之前的研究发现，能检测细菌存在的炎性细胞会生成一种称为衣康酸盐（itaconate）的化合物，但令人惊讶的是，研究人员发现这种化合物的作用不是放大炎症，而是抑制炎症。

这项发现公布在3月的Nature杂志上，研究人员指出“巨噬细胞会引起炎症，但我们发现它们会被诱发表达itaconate，这种物质是巨噬细胞的开启或关闭的开关，能通过机制作用给炎症浇一盆冷水，这是之前从未发现过的。”

这是第一次发现衣康酸盐可以直接修饰许多对于炎症反应至关重要的蛋白，而且这种反应对衣康酸盐的抗炎作用很重要。

牛皮癣患者的希望

那么衣康酸盐的作用机制是什么呢？

在这篇文章中，研究人员利用衣康酸二甲酯（dimethyl itaconate）——衣康酸盐的一种修饰形式，研究了来自小鼠和人体的炎症细胞。

他们发现这种化合物降低了IL-17炎症通路中关键蛋白IkappaBzeta的水平。这一途径对于抵抗某些细菌感染至关重要，但它也是引发人体自身免疫性疾病的主要途径。

此外，牛皮癣患者的基因研究也指出，IkappaBzeta基因变异与发生皮肤损伤的风险增加之间存在联系。 为此Artyomov及其同事也检测itaconate降低IkappaBzeta蛋白水平，是否能治疗小鼠牛皮癣。

研究人员在小鼠耳中诱发牛皮癣样症状，同时每天用衣康酸二甲酯或安慰剂给动物服用，一周之后，接受安慰剂的小鼠耳朵出现红肿，而用衣康酸二甲酯处理的小鼠耳朵看起来正常。

由于IL-17在许多自身免疫性疾病中发挥作用，因此针对这一途径的治疗可能有助于治疗许多严重疾病。 Artyomov及其同事已经开始研究衣康酸酯化合物是否可以减少小鼠多发性硬化症的症状。

“自2016年我们首次将衣康酸盐与炎症细胞活化的关系以来，得到了令人惊讶的发现。每个人都认为，如果它是由炎性细胞产生的，它应该对抗感染，但结果不是，它的作用是抗炎的，现在我们知道itaconate可以帮助治疗自身免疫性疾病，特别是牛皮癣和潜在的多发性硬化症。”

（生物通：万纹）

原文标题：

Electrophilic properties of itaconate and derivatives regulate the IκBζ–ATF3 inflammatory axis

Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1