Nature：癌细胞是“披着羊皮的狼”

　　

——在细胞质DNA的帮助下，癌细胞能激活抗病毒途径，将其伪装成免疫细胞

生物通报道：非整倍性（Aneuploidy），也就是细胞中染色体的数目异常，这与癌症转移有关，但科学家们一直未能找到这一现象背后的机制关联。

为了探索这种关联，由Weill Cornell医学院的癌症生物学家Lewis Cantley和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的放射肿瘤学家Sam Bakhoum领导的研究小组将染色体不稳定的乳腺癌细胞和肺癌细胞注射到小鼠体内，结果发现不稳定性受到抑制的肿瘤细胞进行扩散和形成新的肿瘤的可能性增加了数倍。

而且令研究人员感到意外的是，他们还观察到染色体不稳定细胞中的炎症反应升高，甚至是在它们被注射到小鼠体内之前。

这一研究成果公布在Nature杂志上。

这些发现让研究人员进一步分析了这些细胞是否具有对胞质DNA的先天免疫应答。癌细胞中持续存在的分离错误可能使染色体从细胞核泄漏到胞质中，形成“微核（micronuclei，生物通注）”。为此研究人员比较了2015年研究数据中的原发性肿瘤和转移的基因组完整性，发现在转移癌细胞中有更多的染色体不稳定性。之后，研究人员将具有染色体不稳定性的转移性癌细胞移植到小鼠体内，发现称为cGAS-STING途径的抗病毒免疫应答在细胞中长期开启。

当染色体不稳定的细胞分裂时，它的染色体在后期（1）期间会变得紊乱。分离错误会使染色体渗入胞质中，形成“微核”（2），引发子细胞中的炎症反应（3）。这种反应可能导致癌症转移。

通常来说，当表达cGAS-STING信号时，上皮细胞应该立即死亡。而Bakhoum发现转移性癌细胞不仅能存活下来，而且还能利用其优势。

这是因为这一细胞质DNA激活途径会介导巨噬细胞和其他免疫细胞迁移到受明显病毒攻击的区域，由此研究人员认为癌细胞“像免疫细胞而不是像正常上皮细胞那样对胞质DNA起反应”，他说，这能帮助它们能够转移到远端。

“我喜欢将其比喻成披着羊皮的狼，”Cantley补充说。因此，检测原发性肿瘤中的细胞质DNA可能就可以预测谁将转移。

弗吉尼亚理工大学细胞生物学家Daniela Cimini过去曾与Bakhoum合作，但未参与此项研究，他认为这提出了一种新的治疗途径。

“现在很多实验室都在关注将染色体不稳定性作为治疗癌症的策略，”因为这种不稳定性似乎破坏了肿瘤的形成和早期发展，“如果（染色体不稳定）促进了转移，那我们就遇到麻烦了。”

Cantley说，这项研究也可能影响到目前的治疗方法，如放疗和化疗，因为后两者也会诱发染色体不稳定。 “我们。 。 。必须认识到我们的许多治疗原发性肿瘤的方法，实际上也增加了癌症转移的可能性。”

原文检索：

S.F. Bakhoum et al., “Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response,” Nature, 553:467-72, 2018.