Blood:血管内皮细胞分泌调控机制的原创性新发现

【字体: 时间:2018年04月03日 来源:国家自然科学基金

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  血管内皮细胞作为调控止血、血栓形成和炎症等生理过程的体内屏障,其发挥作用的重要机制之一是Weibel Palade小体(WP小体)的分泌。WP小体是血管内皮细胞中的重要囊泡,其中包含多种凝血和炎症相关因子,如von Willebrand因子(VWF)等。

  

在国家自然科学基金项目(项目编号:91339111,81470298)等资助下,北京大学分子医学研究所罗金才教授团队在内皮细胞分泌调控血管稳态机制研究方面取得新的进展,相关研究成果以“Myosin IIa is Critical for cAMP-mediated Endothelial Secretion of von Willebrand Factor”(Myosin IIa在cAMP介导血管内皮细胞分泌VWF过程中的关键作用)为题,于2018年2月8日在《血液》(Blood)杂志上在线发表。北京大学分子医学研究所罗金才教授为文章的通讯作者,博士研究生李品和魏国琴为共同第一作者。

血管内皮细胞作为调控止血、血栓形成和炎症等生理过程的体内屏障,其发挥作用的重要机制之一是Weibel Palade小体(WP小体)的分泌。WP小体是血管内皮细胞中的重要囊泡,其中包含多种凝血和炎症相关因子,如von Willebrand因子(VWF)等。

该团队前期在Nature Communications上报道了细胞粘附斑分子Zyxin是一种全新的内皮分泌调控分子。后续在该研究中,通过蛋白结合组学发现Myosin IIa是其结合蛋白含量最多的蛋白。运用原代培养内皮细胞发现,下调Myosin IIa基因表达可以显著抑制cAMP激动剂引起的VWF分泌。而在体实验中发现,内皮Myosin IIa敲除小鼠呈现出血时间延长、血栓形成减慢等表型。

此外,研究发现通过抑制Myosin IIa的活性,会干扰成熟WP小体在内皮细胞内的正常分布。在对cAMP信号的响应中,Myosin IIa的活性对于WP小体周围的功能肌动蛋白框架的形成至关重要。而Myosin IIa与Zyxin的相互作用也对cAmp诱导的VWF分泌非常重要。

运用最新发展的活细胞超高分辨率成像技术,该团队发现Myosin IIa对WP小体分泌起着变阻器样调控模式:在静息状态下,Myosin IIa通过丝氨基酸1943(S1943)的磷酸化保持低水平活性,维持成熟WP小体的外周定位;受到刺激后,进一步使丝氨基酸1916(S1916)也发生磷酸化,促进其与Zyxin蛋白结合,共同调节膜下微丝分子网络与囊泡的相互作用。

同期《血液》刊登了题为“Myosin IIa Signal von Willebrand Factor Release”的述评文章,指出该研究在血管内皮细胞分泌调控机制方面所做出的原创性发现,并强调对一些遗传性出血疾病的防治具有潜在的意义。

原文标题:

Myosin IIa is Critical for cAMP-mediated Endothelial Secretion of von Willebrand Factor

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