DNA疫苗，未来还有很长一段路要走

　　

1992年，免疫学家Wolfgang Leitner博士有了一个机会去研究DNA疫苗。这种方法不是向体内注射减毒的病原体，以期免疫系统对抗原产生反应，而是注射编码抗原的DNA序列，让身体产生抗原并发生反应。

“我认为这是史上最愚蠢的想法，”Leitner博士认为。“根据我们对疫苗免疫反应的理解，这是行不通的。”他解释说，疫苗必须有两个组成部分：抗原（你希望身体对它产生抗体应答）和佐剂（先天免疫系统的触发器）。

然而，其他研究人员利用DNA疫苗获得了阳性结果。尽管半信半疑，但Leitner博士还是从事了虫媒病的DNA疫苗研究工作，并开发出首个P. berghei疟疾的DNA疫苗。“这是疟疾疫苗的测试系统之一，”他说。“它表现很出色。”之后Leitner博士一直从事DNA疫苗的研究，从疟疾疫苗到黑色素瘤疫苗。

1998年，Leitner博士开始将DNA疫苗应用于癌症，特别是黑色素瘤。“对于疟疾或其他传染病，你是用外来抗原进行免疫。不过对于癌症，你需要说服免疫系统去对付自身抗原，因此门槛要高得多。”

于是，他开始尝试一些不同的东西：一种自我复制的DNA构建体，它感染细胞时模拟RNA病毒的行为。这些病毒会提供自身的酶，在细胞质中复制RNA基因组。“我将其转化成DNA，放入质粒中，质粒生成一份拷贝，然后细胞开始复制其RNA，”他谈道。“这是我们见过最有效的疫苗之一，在黑色素瘤动物模型中的效果非常好。”

然而，20年过去了，DNA或RNA疫苗仍未批准用于临床。这是为什么？

美国过敏与传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心的主任John Mascola表示，早期的DNA疫苗通常会受到几个关键因素的制约。“在小鼠体内，人们可以诱导高效的免疫反应，既有T细胞免疫，又有抗体免疫，非常好，”他说。“不过，在应用于人体后，所产生的总体免疫反应水平要低得多。”

尽管如此，人们对DNA疫苗的兴趣仍然浓厚。最初人们担心它们可能会整合到患者的基因组，但事实证明DNA疫苗是非常安全的，这使其适合癌症免疫治疗，或免疫功能低下的群体。据Wistar研究所的执行副总裁David Weiner博士介绍，DNA在临床上具有出色的安全性。曾有35,000人参与了DNA疫苗的试验，但无一例重大不良事件。

活减毒疫苗和重组蛋白疫苗的生产相当耗时且昂贵，但DNA疫苗容易生产，并且十分灵活。Weiner博士表示，一旦为某种疾病开发出了DNA质粒，只需要更换编码抗原的基因插入物，即可将其用于另一种疾病。目前，整个流程已经相当成熟。Weiner博士及其同事就在短短18个月内开发出一种埃博拉疫苗。

如今，Leitner博士仍然在DNA疫苗领域工作。他认为成熟只是一个时间问题：DNA疫苗目前已经用在兽医学中，由于生产DNA疫苗的成本很低，资金有限的国家也可以进入这一领域。Leitner博士表示，对于寨卡病毒病这种需要快速反应的新型疾病，DNA疫苗最为合适。

“在未来20年，我希望我们至少能看到一种经过批准的DNA疫苗，”Leitner博士说。“我希望会有更多。”