《Nature Genetics》染色体外DNA会改变癌基因扩增水平

　　

恶性胶质瘤（glioblastoma，GBM）是最常见且最具攻击性的脑癌，标准治疗反应很差，两年生存率仅为15%。最近，《Nature Genetics》的一篇文章发现了GBM肿瘤耐药的一个关键密码。

为了靶向遏制GBM的攻击性，杰克逊实验室（Jackson Laboratory，JAX）教授Roel Verhaak和亨利-福特健康系统赫梅林脑肿瘤中心的助理教授Ana C. deCarvalho专门检查了患者治疗前后以及异种移植（PDX）小鼠模型肿瘤细胞进化过程中的基因组变化。

报告指出，肿瘤进展通常由位于染色体外的癌基因（oncogenes）驱动。

通过患者培养细胞和小鼠肿瘤细胞分析，研究人员发现细胞都保持着相同的基因组病变，这表明PDX小鼠是研究GBM的相对准确且有效的实验模型。但是在少数情况下，主要的差别在于PDX小鼠和患者培养细胞的癌基因拷贝数。

这相当重要。因为癌基因增加或扩增会引发癌症和帮助癌细胞生存下来，因此研究人员很重视这些基因拷贝数差异。

是什么导致了癌基因扩张水平变化？研究人员发现，它们与传统的染色体序列无关，而是分离自染色体外（extrachromosomal，ec） DNA片段。正常细胞没有这些DNA片段，但是它们是造成癌基因表达水平升高的主要原因。

更具体的调查表明，许多在胶质瘤（glioma tumors）中被扩增的癌基因都跟ecDNA元件有关。

“调节ecDNA的癌基因拷贝数赋予肿瘤细胞的选择优势还无法充分解释实验室或临床上的一些结果。使用携带高频癌基因扩增ecDNA的GBM患者驱动模型，我们正在研究和测试新型肿瘤特异性组合疗法，”deCarvalho说。

50年多前，人们首次在显微镜下直接观察到了癌细胞的ecDNA元件，它们是哪里来的仍是一个谜，直到最近，《Nature》杂志才报道了一篇泛泛的研究：将近一半癌症都有ecDNA。

技术限制阻碍了对ecDNA的详细研究。与染色体DNA不同，ecDNA在肿瘤生长过程中被不一致地遗传继承。也就是说，当癌细胞分裂时，染色体上的DNA几乎总能精确地被复制下来，而ecDNA的遗传似乎更为随机，有时两个子细胞都继承了ecDNA，有时它们会在某个细胞体内终结传递。

“它让肿瘤细胞之间很快产生了异质性，这有助于加速癌症发展，”VerhaakSHUO 。“它也为细胞提供了更多逃避压力的方法，在严峻条件下，如化疗或辐射，至少先保证一部分细胞生存。”

ecDNA被相对忽视的另一个原因是标准测序方法很难检测到它们，而且也不能将其准确地与染色体DNA分离。通过这篇文章，ecDNA将吸引更多关注，这项工作将加速解释为什么某些癌症比其他癌症更难以治疗而且耐治疗性发展迅速。

“我认为靶向ecDNA的癌症治疗极具潜力，我们现在正在开发基于测序的操作手册来帮助人们更高效地鉴定ecDNA。更大的目标是研究为什么会出现ecDNA元件，以及它们是怎么形成的，然后阻断这些机制就有办法阻止癌症进化，甚至癌症发病。”

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原文检索：Discordant inheritance of chromosomal and extrachromosomal DNA elements contributes to dynamic disease evolution in glioblastoma

（生物通：伍松）