类器官探秘致命脑癌

　　

多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是一种极其致命的脑癌，因为你几乎不可能在自然条件下观察到这些脑内肿瘤的形成和运作，动物模型也并非理想研究对象，所以在肿瘤领域有关GBM的研究是一项黑箱挑战，

如今，Salk研究所接受了这项挑战，并向前迈出了重要一步。通过编辑人脑类器官中几个细胞的两个基因，Inder Verma实验室成功制造出了侵袭性GBM肿瘤模型，这种新模型将加快新药研发，论文发表在4月24日的《Cell Reports》。

许多在动物身上起效的药物对人却无效，研究人员已经尝试使用异种移植来克服这个问题，但是这种方法也有局限性，因为缺乏足够人类肿瘤组织，随着时间推移，移植到动物身上的肿瘤很快就会适应它们的新环境。

“小鼠体内环境改变了肿瘤特征，”Salk高级研究助理、文章一作Junko Ogawa说。“所以我们不晓得它是否能模拟患者的癌症原型。”

人脑类器官（human cerebral organoids）是不错的解决方案，它内含神经元等各类脑细胞。Salk实验室用3D结构的培养皿生产这些小组织（直径约4 mm）已经有一段时间了，现在，他们希望将其应用到GBM研究。

他们采用CRISPR-Cas9工具编辑了类器官中几个细胞的HRas和p53两种基因。HRas是促进细胞生长的癌基因（oncogene），p53是肿瘤抑制因子。

“松开刹车，开始踩油门”的类器官在培养皿中变成了肿瘤样结构，具有侵袭性，同时表达几个GBM相关生物标志物。最终，肿瘤细胞取代了最初的正常细胞，接管了整个类器官。它们被连续移植入动物模型后，在新环境中表现得相当积极。

这种方法有个优点：从少数细胞的HRas和p53基因突变开始，类器官逐渐发展为GBM，这种情况很好地模拟了肿瘤在人体内的发展轨迹，而不是像异种移植物一样，一开始就是成千上万个异常细胞。

研究小组为HRa癌基因打上红色荧光标记，当番茄红色细胞接管类器官时，研究人员就可以追踪它们的进度。此外，当类器官肿瘤被移植到小鼠脑内后，它们生长迅速，表现的类似从患者身上切下的肿瘤样本，但是显然类器官更容易获得。

“你可以持续不断地获得肿瘤模型，给它们注射药物，检验药效，”Ogawa说。“我们也可以很容易地测试这种肿瘤侵袭正常脑组织的能力。”

GBM细胞系和人类肿瘤样本都可以改造成这种类器官，这些模型将便于患者的个性化护理。研究人员和临床医生只需利用病人的癌细胞就能制造出类器官模型，虽然它们目前仍缺乏内皮细胞和免疫系统，但是对其他脑转移癌研究来说，这已经是一个进步。

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原文检索：Glioblastoma Model Using Human Cerebral Organoids

（生物通：伍松）