细胞重编程丰碑：《Nature》公布70多种人类神经元编程代码

　　

Scripps研究所的科学家们发现了一种被称为“神经元食谱（neuronal cookbook）的新方法”，它将使皮肤细胞转化成不同类型的神经元。今天，《Nature》报道了这项研究，为自闭症、精神分裂症、成瘾和阿尔兹海默症等常见脑部疾病打开一扇全新的大门。

“大脑极其复杂，里面有成千上万种不同类型的细胞，每种细胞参与不同疾病，”文章通讯作者、Scripps研究员Kristin Baldwin博士说。“现在脑疾病治疗面临的严峻问题是我们不能正确地再生特定类型的脑细胞。现在，我们已经发现了75种新方法可以快速和重复地利用皮肤细胞构建不同神经元，我认为，它将极大拓展神经疾病的可治范围。”

文章一作Rachel Tsunemoto博士曾在之前的研究中发现，使用两种转录因子一次只能获取非常特定的神经元。于是，她和实验室其他成员设计并测试了一大批双转录因子代码集合，同时鉴定皮肤细胞转化为神经元的核心特征，如形状和电兴奋性，以创建简化和扩展神经细胞再生的编码工具箱。

他们并没有抱有很高预期，甚至认为很可能会以失败告终。但是，大规模筛选结果却令人喜出望外。在被测试的600个转录因子中，超过12%最终生产出了神经元，这意味着他们发现了70多种神经元类型的生产新配方。

Neurog3/Pit1配方下生产的神经元

Neurog2/Brn2配方下生产的神经元

接下来是更大的惊喜。Baldwin称之为“合成神经元（synthetic neurons）”的这些细胞开始形成突触，并试图相互交流。“2-3个星期之前，它们还是根本不会交流的成纤维细胞！”Baldwin兴奋地说道。

“这真是太好了，”共同一作、加州大学圣地亚哥分校的Tsunemoto说道。“之后我们将在培养皿中更详细地理解这些令人兴奋的神经元的复杂性。”

多年来，科学家们一直尝试透彻地理解神经元的某些共性，比如利用突触连接进行交流沟通，同时，还要解答为什么另一些神经元具有特殊属性，比如生产多巴胺或对尼古丁等神经活性药物有反应。这些特征与不同疾病密切相关。

最近刚成为Scripps研究所博士研究生的Sohyon Lee是本文的共同一作，她与Tsunemoto利用传统的电记录法和新颖的敏感测序法对不同代码的输出进行分类，以查看代码中是否包含神经元不同特征信息。

她们发现，每种代码生成的一组神经元都携带着与众不同的特征，其中一部分甚至可以马上用于解释为什么我们的遗传差异会导致神经疾病（如自闭症、尼古丁成瘾或神经退行性疾病）的多样性。

Baldwin指出，这项工作建立在她自己的实验室和世界其他实验室多年努力的基础上。诺贝尔奖得主Shinya Yamanaka和斯坦福大学Marius Wernig团队最近也发现，一组由3-4个因子组成的子集可以将皮肤细胞转化为多能干细胞，并直接转化为神经元。Baldwin实验室之前的工作表明，只需2个因子就能选择性地生产特定神经元，这些神经元能对疼痛和瘙痒做出反应。

这项新研究是细胞重编程领域的一大进步。Baldwin说：“转录因子就像神经元的代码一样，现在，研究人员只需输入代码，就能获得所需特性的神经元。我们再一次消除了人脑研究对脑外科手术珍贵样本（可用于研究的时间仅为短短几个小时）的依赖。”

“建立对应神经细胞类型的代码数据库将帮助我们直接在分子水平研究人类脑部疾病的遗传因素，这是靶向治疗的关键。我们发现的转录因子代码仅是冰山一角，可能还有更多类型神经元代码有待发现。”

研究人员鼓励其他科学家通过Scripps研究所运行的免费平台BioGPS下载他们的研究成果。

原文检索：Diverse reprogramming codes for neuronal identity

（生物通：伍松）