Cell反其道而行之：抓住癌症产生耐药性同时出现的“漏洞”

一种新的治疗策略抓住耐药性癌症的致命弱点，利用获得性耐药黑色素瘤易感性。

　　

生物通报道：癌细胞的耐药性让人望洋兴叹，如果能发现耐药性癌细胞的弱点，那么就解决临床上的一大问题。

由荷兰癌症研究所的Rene Bernards领导的一个癌症研究小组发现其中的奥秘：产生耐药性黑色素瘤患者会出现获得性易感性，并且他们开发了一种新的治疗新方法，可以选择性地杀死抗药性癌细胞。

这一研究成果公布在5月10日的Cell杂志上。

反其道而行之—不要对抗耐药性，但可以利用它
 
治疗癌症的最大障碍之一是耐药性的迅速出现。但是，当癌细胞产生耐药性时，它们也会出现一种新的易感性，这也就是达尔文所描述的适应新体制的适应成本。Bernards认为，如果这种新获得的易感性出现，那么就可以被利用来让癌症保持长期不变。

Bernards教授说：“耐药性似乎是不可避免的，因为肿瘤在不断地适应中。40多年来，我们一直在设计预防癌症耐药性的方法。现在我想：让我们接受癌细胞的方式吧，然后去看看我们能否找到与它的新漏洞。这样我们就可以在临床上利用这种易感性，长时间控制癌症。”

活性氧会导致DNA损伤

所有黑色素瘤患者中有一半以上会出现BRAF基因的突变。对于他们来说，BRAF抑制剂能发挥作用并停止肿瘤生长。但在几个月内肿瘤细胞适应原来的信号通路，又会再次变得活跃，甚至活动过度，所有的灯都变绿，它们开始再次增长。

那么关键问题就在于，黑色素瘤为耐药性付出了什么代价？

在这项研究中，研究人员构建了对BRAF抑制剂出现抗性的黑色素瘤细胞，从中发现这些黑色素瘤细胞会产生大量活性氧，如果是仍然对药物敏感的癌细胞就不会出现大量的活性氧。

活性氧，无论是对健康细胞还是癌细胞都是一把双刃剑。它们在细胞内传递信号方面发挥重要作用，但如果它们的浓度过高，则会造成DNA损伤，细胞可能会停止分裂。同样在Bernards实验中，过多的自由基导致耐药性黑素瘤细胞停止分裂。但是：它们没有死。

如何推向细胞最终死亡

Bernards说，“之后我们假设可以通过让癌细胞产生更多的自由基，让耐药性的肿瘤细胞最终死亡。”

研究人员在实验室中将细胞暴露于刺激游离氧自由基产生的化合物中，结果发现只有耐药性癌细胞死亡了，原来对原始药物敏感的肿瘤细胞依然存活。

进入临床试验

但这是否也适用于黑色素瘤呢？Bernards用现有的药物伏立诺他（vorinostat）对小鼠进行了测试，该药物可刺激游离氧自由基的产生，已在临床中使用了15年，包括罕见的淋巴瘤的治疗，这种药物对病人无害。在小鼠模型中，研究人员确实发现在伏立诺他的影响下肿瘤缩小了。

这为临床带来了希望，因为伏立诺是一种经过批准和安全的药物，于是Bernards与Jan Schellens、Jos Beijnen等人一起，迅速开始在荷兰极少数患者中进行临床验证试验，结果证明这一策略确实有效。

组合拳策略
 
这为新的治疗奠定了基础。第一步：像往常一样，用信号通路抑制剂治疗患有BRAF突变黑色素瘤的患者。第二步：当肿瘤变得耐药时，停止给予这些抑制剂，立即用伏立诺他治疗患者以杀死抗性癌细胞，这就像是拳击里的组合拳。

“它不是一种联合药物，”Bernards强调说，“首先停止信号通路抑制剂治疗非常重要，因为它们会抑制自由基，从而消除伏立诺他的影响。”

后续研究

后续步骤1：在萌芽阶段就掐灭耐药性
 
现在研究人员计划进行两项后续研究。首先是Oncode研究所的一项临床后续研究。Bernards说：“在我们的临床概念证明研究中，我们给患者进行一年的BRAF抑制剂治疗，直到癌症变得耐药。然后我们用伏立诺他在一个月内消灭了耐药细胞。

现在我们知道这个原理能站得住，我们希望更进一步：我们将每月检查患者血液中的肿瘤DNA突变。只要我们看到一丝耐药性的出现，我们就用伏立诺他治疗来遏制刚萌芽的耐药性。然后，我们再次转移到BRAF抑制剂，直到我们看到耐药再次出现。通过这样的脉冲治疗，我们认为我们可以将癌症控制得更久。”

后续步骤2：找到其他耐药性癌症的致命弱点
 
此外，Bernards将很快开展一项重大研究，希望在黑色素瘤以外的癌症中诱导和利用衰退senescence。他刚刚从欧洲研究委员会获得了250万欧元的资助。

（生物通：张迪）

原文检索：

Wang e.a., An Acquired Vulnerability of Drug-Resistant Melanoma with Therapeutic Potential, Cell, 2018-05-10 (advanced online publication).