Cell Res：人源TRPC6和TRPC3通道的冷冻电镜结构

　　

生物通报道：TRP通道是一类在外周和中枢神经细胞分布很广泛的阳离子通道，但目前对于它们的表达调控机制仍不是很了解。

近期来自北京大学-清华大学生命科学联合中心，迪哲医药有限公司等处的研究人员发表了题为“Structure of the receptor-activated human TRPC6 and TRPC3 ion channels”的文章，报道了人源TRPC6（3.8Å）和TRPC3（4.4Å）通道的冷冻电镜结构，揭示了TRPC通道组装模式，为进一步研究其工作机制提供了结构模型。

这一研究成果公布在Cell Research杂志上，由北京大学分子医学所研究员陈雷研究组与迪哲医药有限公司首席执行官张小林博士合作完成。

TRP通道与经典的由膜电位改变激活或配体（如神经递质等）激活的离子通道不同，TRP通道的激活受到许多种因素的调节，包括渗透压、pH值、机械力，以及一些内、外源性配体和细胞内信号分子，参与生物体内感觉信息传递如视觉、温度觉、痛觉和触觉等，调节胞内钙离子平衡等多种重要的生理功能。

在果蝇光感受机制的研究过程中，人们发现并克隆了TRP通道。随后果蝇TRP通道在哺乳动物中的同源通道蛋白也被逐一发现并克隆，它们组成了庞大的TRP通道家族。其中TRPC（TRPC1-7）通道亚家族和果蝇中TRP通道同源度最高。而TRPC3/6/7亚类也像果蝇TRP通道一样，可以被受体偶联的磷脂酶C（PLC）水解PIP2 所生成的DAG所激活，因此被称为受体激活的TRPC通道亚类。这些受体激活的TRPC通道开放后会导致膜电位的去极化和钙离子的内流。它们广泛的分布于人体组织，并参与了多种生理过程，例如神经突触形成、运动协调、肾功能、伤口愈合、癌症扩散、平滑肌收缩及诱导心肌肥大等。

值得一提的是TRPC6对于肾小球脏层足细胞足突形成过程至关重要。TRPC6激活突变可以导致家族遗传性局灶性节段性肾小球硬化（FSGS），这是临床上导致大量蛋白尿的一个病因，其中部分患者比较快地发展至终末期肾功能衰竭，目前没有较好的临床疗法。而开发针对TRPC6的抑制剂是治疗该类肾病的一个 较有前途的方向。尽管TRPC6通道如此重要，但其分子水平上的工作机制仍不清楚，归根结底是因为缺乏TRPC6通道高分辨率的结构信息。

近年来，得益于冷冻电镜技术的飞速发展，除了TRPC家族以外，其它TRP通道家族的结构都已经得到了解析。而TRPC通道除了6次跨膜螺旋构成的孔道区以外，还具有较大的胞内N端结构域及C端结构域，这些结构域是如何参与组装TRPC通道四聚体的仍不为人知。

张小林博士首先开发了针对TRPC6通道的高亲和力抑制剂，陈雷研究组通过冷冻电镜技术解析了TRPC6通道与抑制剂复合物的分辨率为3.8Å的结构，同时也解析了TRPC3通道分辨率为4.4Å的结构。这两个结构清晰地展示了TRPC通道的组装模式。通过对突变体的功能研究及结构比对，抑制剂的结合位点也得到了确认。 

原文标题：

Structure of the receptor-activated human TRPC6 and TRPC3 ion channels