前列腺癌的治疗也许可从这种lncRNA下手

【字体: 时间:2018年05月31日 来源:生物通

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  在美国,前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤。这种癌症通常受激素影响,依赖雄激素受体信号。近日,研究人员发现了一种与雄激素受体信号通路相关的长链非编码RNA(lncRNA),有望作为药物靶点。

  

在美国,前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤。这种癌症通常受激素影响,依赖雄激素受体信号。近日,研究人员发现了一种与雄激素受体信号通路相关的长链非编码RNA(lncRNA),有望作为药物靶点。

由密歇根大学领导的研究团队采用转录组分析方法,揭开可能在前列腺癌中起作用的lncRNA。他们在《Nature Genetics》上报道称,ARLNC1这种非编码RNA在疾病状态时升高,并且在雄激素受体信号通路中发挥作用。通过进一步的功能分析,他们发现ARLNC1与雄激素受体形成正反馈回路,可以作为治疗靶点。

在这项研究中,密歇根转化病理学中心的主任Arul Chinnaiyan领导的团队对两种依赖雄激素受体的前列腺癌细胞系(VcaP和LNCaP)开展RNA测序。他们发现1,702个基因(包括500多个lncRNA)被诱导或被抑制。利用染色质免疫沉淀的数据,他们将这些基因分成两类,一类被雄激素受体直接调控,另一类被间接调控。

研究人员报告称,局限性和转移性前列腺癌中差异表达最明显的基因之一是ARLNC1(雄激素受体调控的长链非编码RNA1)。利用TCGA队列的样本,他们发现ARLNC1表达是前列腺癌高度特异性的。尽管前列腺的正常组织样本也表达ARLNC1,但癌变组织的表达要明显高于良性组织。

通过一系列功能分析,Chinnaiyan及其同事发现ARLNC1的转录受到雄激素受体直接调控,也受到FOXA1轻度调控。雄激素受体或FOXA1的缺失导致ARLNC1转录下降。他们认为,这部分解释了ARLNC1的组织特异性,因为雄激素受体和FOXA1在前列腺中的表达重叠。

研究人员进一步发现, ARLNC1的敲低导致被雄激素受体正向调节的基因受到抑制,以及被负向调节的基因表达上调。此外,ARLNC1和雄激素受体转录本共同定位在细胞核上。他们认为,两者在前列腺癌细胞系中形成了一个正反馈回路,保持雄激素转录程序激活。

这些结果表明,靶向ARLNC1有望减缓前列腺癌的发展。事实上,小鼠异种移植模型的研究也说明了这一点。研究人员发现,利用靶向ARLNC1的反义寡核苷酸治疗小鼠后,肿瘤生长速度的确放缓。

Chinnaiyan表示:“我们正在考虑一种针对ARLNC1的疗法,并结合阻断雄激素受体的疗法,这将会击中目标。”(生物通 薄荷)

原文检索

Analysis of the androgen receptor–regulated lncRNA landscape identifies a role for ARLNC1  in prostate cancer progression

Nature Genetics https://doi.org/10.1038/s41588-018-0120-1

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