检查点抑制剂，未来之路通向何方？

2015年8月，美国前总统吉米•卡特（Jimmy Carter）宣布，他的黑色素瘤已经转移到大脑。当时，他认为自己只能活几个星期。不过三年后，顽强的卡特又完成了人生中的一大目标——阻止几内亚蠕虫在南苏丹扩散，并继续在国际人类栖息地建造房屋。

卡特的病情好转归功于新型的免疫检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda），同时也让这类免疫治疗的药物登上头条。人体中的某些蛋白让免疫反应受到抑制，并防止免疫系统识别和杀死癌细胞，而免疫检查点抑制剂正是阻断这些蛋白。目前有五种PD-1或PD-L1检查点抑制剂被美国FDA批准。

PD-1抑制剂

▪ Pembrolizumab（Keytruda）：由默沙东公司开发，适用于晚期黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、晚期头颈部鳞状细胞癌，以及微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）的任何不可切除或转移性实体瘤。
▪ Nivolumab（Opdivo）：由百时美施贵宝公司开发，适用于晚期黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、晚期头颈部鳞状细胞癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、晚期肝细胞癌

PD-L1抑制剂

▪ Atezolizumab（Tecentriq）：由罗氏公司开发，适用于晚期非小细胞肺癌、晚期尿路上皮癌
▪ Avelumab（Bavencio）：由默克雪兰诺/辉瑞公司开发，适用于晚期Merkel细胞癌、晚期尿路上皮癌
▪ Durvalumab（Imfinzi）：由阿斯利康公司开发，适用于晚期尿路上皮癌、晚期非小细胞肺癌

短短四年内，这些新疗法的陆续获批表明，免疫系统的确可被用来治疗血液和非血液癌症的患者。即使是曾被认为不具有免疫响应性的癌症，如非小细胞肺癌，这些药物也是有效的。不过，并非每个人都像卡特那样对检查点抑制剂有响应。

Roswell Park癌症研究所早期临床试验项目主管Igor Puzanov博士谈道：“这些药物的缓解率在10%到50%之间。我们的挑战是提高这些百分比。所有的PD-1和PD-L1药物似乎都有着类似的功效，因此未来的趋势是组合。每个人都想弄清楚这些药物与其他药物的最佳组合。”

2017年，Patrick Ott 及其同事在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上写道，PD-1/PD-L1抑制剂有望与其他疗法，以及经典的癌症治疗手段（如化疗和放疗）联合使用。“PD-1/PD-L1抑制剂在各种癌症中的抗肿瘤活性，再加上其良好的毒性特征，为其作为组合疗法中的主干提供了强有力的理由。”

Puzanov博士认为，将这些检查点抑制剂与疫苗、溶瘤病毒、细胞因子、白介素-2和CAR T细胞组合起来的方法都大有希望。“关键是为每位患者找到合适的组合，有些人可能更适合那些老式药物的组合。”

不过，检查点抑制剂在某些癌症上的效果似乎并不明显。“胃肠道系统中的肿瘤似乎更耐受免疫治疗药物的攻击；胰腺癌和前列腺癌似乎也不吃这一套，”Puzanov博士补充说。

尽管吉米•卡特的转移瘤对PD-1抑制剂pembrolizumab有响应，但对于检查点抑制剂及其他免疫治疗方法而言，原发性脑肿瘤仍然是一个难以捉摸的目标。

“针对脑肿瘤的一些检查点抑制剂研究正在进行中，但不幸的是，目前唯一一项III期临床试验表明，Nivolumab并不能使复发胶质母细胞瘤的患者在总生存时间上获益，”犹他大学Huntsman癌症研究所的Howard Colman博士谈道。

“胶质母细胞瘤是一种非常难治的疾病，许多在其他实体瘤上大获成功的疗法都效果不佳或根本无效，”Colman博士表示。“不过，我们仍然抱有希望，通过更好地了解免疫系统在大脑中的功能，免疫疗法也许有效果。”

联合治疗

在上个月举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症研究中心的研究人员展示了一些很有前景的研究成果，他们将CAR T细胞疗法与免疫检查点抑制剂相结合，应用在胶质母细胞瘤上。

研究人员使用了两种不同类型的CAR T细胞：一种与表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）结合，另一种靶向白介素-13受体亚基α-2（IL-13Rα2）蛋白。他们发现，靶向EGFRvIII的CAR T疗法与PD-1治疗相结合时，疗效高了五倍，而靶向IL-13Rα2的CAR T疗法与CTLA4抑制剂相结合时，疗效也高了五倍。

“到目前为止，CheckMate及其他试验结果表明，单独使用检查点抑制剂来治疗胶质母细胞瘤并没有看到疗效。同样地，我们的第一次CAR T研究（未使用检查点抑制剂）也没有看到疗效，”宾夕法尼亚大学神经外科副教授John Templeton博士谈道。

“将它们放在一起，是一个顺理成章的做法。有意思的是，增效作用是不同的，具体取决于CAR载体和目标。你不能随意选择检查点。某些检查点与某些CAR配合的效果更好，这种差异化响应会告诉我们如何更有效地进行联合治疗。根本问题是，对这些药物敏感的基础是什么？在这方面，人们需要开展更多的基础和转化研究。”

（作者：Gina Shaw / 生物通编译）