如何调节人类DNA修复？DNA断裂和修复平衡有助于抗癌和衰老

　　

新发现对横纹肌肉瘤等化疗耐药癌症意义深远，更重要的是，这项研究结果还证明维持DNA断裂和修复平衡还有助于对抗衰老引起的记忆力、认知力和学习能力下降等神经退行性变。

我们基因组内珍贵的遗传信息每天都面临成千上万的破坏。细胞有一组蛋白质，专门搜索、检测和修复DNA断裂以保证基因组的完整性。至今，人们对细胞如何精细地调节“修复机器”响应每个修复事件的程度都知之甚少。

合成与降解是细胞调节蛋白质水平的主要方式，被打上泛素标签的蛋白质被认定为需要被降解的“无用蛋白”。

谢菲尔德大学分子生物学和生物学技术系Sherif El-Khamisy博士团队最新发现一种被称为UCHL3的酶能通过去除DNA修复蛋白TDP1的泛素标记来调控DNA修复。

UCHL3过度表达会导致TDP1泛素化减少和TDP1蛋白水平增加。号称儿童最常见的软组织肉瘤的横纹肌肉瘤恰恰表现出了TDP1蛋白水平增加特征。

然而，UCHL3表达太少也有问题。TDP1泛素化增加和蛋白水平减少在共济失调等神经系统疾病中十分常见。

El-Khamisy博士说：“我们发现UCHL3很可能是一个新的药物治疗靶点，抑制其活性可改善耐药癌症治疗，刺激其活性可对抗神经退行性变。”

DNA修复不足是运动神经元疾病和老年痴呆等许多神经系统疾病的常见原因。提高细胞修复基因组断裂的能力，有望大范围改善神经系统疾病治疗现状。

完整的研究论文发表于6月12日的《Cell Reports》。

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原文检索：UCHL3 Regulates Topoisomerase-Induced Chromosomal Break Repair by Controlling TDP1 Proteostasis

（生物通：伍松）