赶紧停手!Tau靶向药物并非阿尔兹海默症治疗良策

【字体: 时间:2018年07月02日 来源:生物通

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  数百篇论文以及各种网站和教学资料都明确写着:tau的角色是稳固脑神经元(特别是轴突)的微管,而这篇文章倾覆了我们对tau的基本理解……

  

近15年来,超过400项阿尔兹海默症(AD)新药临床试验告以失败,在顽敌面前全球制药巨擘纷纷弃甲投戈。

靶向β淀粉样蛋白的药物遭受一连串挫折后,锲而不舍的相关组织将目光投向了tau蛋白,近年来许多文章论述,该蛋白异常和过量堆积是AD发病的关键。重燃希望之余,几家公司已经开始临床试验检验靶向tau蛋白的候选药物了。

然而,本周《Current Biology》的一篇文章为不少靶向Tau的策略蒙上了一层雾霾。

德雷塞尔大学医学院的研究人员发现,当全世界都以为tau蛋白可以稳固脑细胞微管时,他们的新研究表明:在神经元中,tau的实际作用是促进微管生长并保持动态活跃。

“对大脑认知功能来说,微管结构的稳固和活跃相当重要,”医学院助理教授Liang Oscar Qiang博士说。“我们认为,大脑需要这么多tau的原因是为了确保微管永远有一个强健的动态组分可用,缺乏tau,脑内大量微管就‘固定不变’了。”

所以,目前临床试验中所有以稳固微管为目标的AD和其他tau神经退行性疾病药物可能都是无效的,神经生物学和解剖学系教授Peter Baas博士说。

“流行的理论认为,神经变性疾病患者的微管因为不太稳定,所以日渐流失。但是,我们的研究表明,随着tau的耗竭,患者实际上损失的是微管的动态区域,”Baas说。“换句话说,稳定微管的‘神经退行性疾病’治疗药物,可能会使事情变得更糟。”

微管(microtubules)是构成细胞基本结构的管状聚合物,也起到跨细胞运输作用。它们包含具有稳定结构的区域和保持动态变化的区域,两种结构对细胞功能都有生物学意义。

tau是AD的标志性蛋白之一。在患者大脑中,tau从微管中游离出来并形成神经纤维缠结,阻碍营养物质供应,造成神经元细胞死亡。

目前,作为AD潜在疗法的保护微管稳定性的药物正在研发中,数百篇论文以及各种网站和教学资料都明确写着:tau的角色是稳固脑神经元(特别是轴突)的微管。

20年前,被淹没在广泛信念中的一组研究曾经报道:tau可能并不负责维持微管的稳定性。德雷塞尔大学的研究人员决定通过消耗体外培养大鼠神经元的tau,比较后续4天内轴突微管水平变化来深入探讨这个问题。

他们发现,轴突的微管体积逐渐减少,但不是因为它们不稳定,而是因为微管的动态区域优先发生缺损。事实上,tau耗尽反而让剩余的微管“更稳固”而不是“不稳定”。这倾覆了我们对tau的基本理解。

tau的真正功能是保护微管的动态区域不被‘固定’和按需延长,”Bass说。

与其说tau像铁路轨枕,不如说它们允许微管保持恒定运动的角色更像桥墩,如果缺乏tau,桥就会开裂。

研究人员认为,MAP6才是真正的“微管稳定剂”,在体外培养的神经元中,研究人员发现,当tau被耗尽时,MAP6反而在微管上呈现扩散状分布,这可以解释为什么失去tau,微管变得更加稳定。

研究小组下一步打算在成年啮齿动物大脑中重复类似实验,如果实验结果能被复制,他们将设法寻找基于保护微管动态区域免于丢失的新疗法。

动物宿主蛋白质-微生物病原蛋白质互作研究

原文检索:Tau Does Not Stabilize Axonal Microtubules but Rather Enables Them to Have Long Labile Domains

(生物通:伍松)

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