李纯慧:首次发现一种沉默失活X染色体基因的重要蛋白

【字体: 时间:2018年06月11日 来源:生物通

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  ——SMCHD1是染色体调整构象,抑制基因表达的必需元件。

  

生物通报道:麻省总医院MGH的研究人员发现了一种结构蛋白在沉默失活X染色体中的重要作用。这一研究成果公布在Cell杂志上。

这项研究由麻省总医院,霍华德休斯医学研究所分子生物学系遗传学及病理学教授李纯慧(Lee, Jeannie T.)领导完成。李教授研究组研究方向为探讨癌症基因和后天环境的关系。


李纯慧(Lee, Jeannie T.)

当哺乳动物染色体自身折叠,适应细胞核时,它们通常被组织成两个“区室”——活跃的A区室含有许多活性转录的基因;不活跃的B区室含有少量转录的基因。每个区室还能进一步划分为“拓扑相关区域”(TAD),其中的遗传元件经常在TAD内相互作用,但很少在TAD之间很少相互作用。

X染色体失活是指在早期胚胎发育中,通过被称为Xist的大RNA分子,染色体重构成为一种独特的形状。Xist在染色体上的延伸诱导它折叠成两个大的结构域,然后合并成能抑制染色体基因转录的“无区室”结构。

为了研究可能调控X失活过程的蛋白质因子,研究人员分析了之前被发现能调节染色体构象的SMC家族结构蛋白。

之前的研究发现SMCHD1在失活的X染色体上高度富集,并且似乎对失活过程至关重要。为此研究人员在小鼠细胞中进行了实验,首次证实SMCHD1的存在对于沉默失活X染色体上的大部分基因是必需的。

之后他们还发现SMCHD1的丢失阻止了Xist在染色体上的延伸,并且将名为S1和S2区室两大结构域合并为典型的无区室休眠X结构。SMCHD1通过桥接S1和S2区室,诱导它们合并成阻止基因表达的构象。如果没有这种蛋白质,这两个区室仍然存在,失活染色体上还有约40%的基因能表达。

李教授指出,她的团队希望进一步分析SMCHD1合并S1/S2区室的过程,以及疾病相关SMCHD1突变可能如何影响失活X构象和基因的过程。

“我们的发现还可用于重新激活失活的X染色体,用以治疗某些疾病,如神经发育障碍Rett综合征和CDKL5紊乱,但由于整个X重新激活可能会带来不需要的副作用,因此我们研究的主要目标是特异性——一个或几个特定的​​基因,人不是所有的X-基因。我们知道某些X染色体基因对SMCHD1的丢失特别敏感,所以在未来我们可以这种差异敏感性打开特定的基因。”

(生物通)

作者简介:

李纯慧(Lee, Jeannie T.)
霍华德·休斯医学研究所分子生物学系,遗传学及病理学教授。

李纯慧四岁随父母从台北移民赴美,父亲是医生、母亲是护士,李纯慧从小受到医学的熏陶,高中就萌发未来从医的念头,她在哈佛大学攻读生化科系时开始对研究分子生物学产生浓厚的兴趣,后来并取得宾州大学的医学博士学位和分子生物学的双博士学位,目前不仅是哈佛大学医学院麻省总医院基因学和病理学教授,也是霍华德·休斯医学研究中心研究员,先后发表论文50篇,参与审阅、编写有关教材章节近20次。

李纯慧专攻基因学,她以X染色体失活作为模型系统,研究表观遗传调控在全局观念下的内在结构及其互动机理,获美国国家科学院颁发分子生物学类奖。

原文标题:

SMCHD1 Merges Chromosome Compartments and Assists Formation of Super-Structures on the Inactive X




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