Cell:表观遗传新关注点—mRNA修饰

【字体: 时间:2018年07月17日 来源:生物通

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  研究证实,mRNA修饰正在定义一个复杂的新层面,并将随着epitranscriptome系统的发展而被广泛认知。

  

生物通报道:表观遗传学研究关键点是修饰DNA及其蛋白质支架的化学标记,越来越多的研究表明这些化学标记能告诉细胞,哪些基因是表达,哪些是沉默的,因而也决定了个体的表型性状。

mRNA即信使RNA,在中心法则中扮演了重要角色,但此前一些科学家们认为这种RNA只是完成传递的作用,把细胞核中编码的信息传递给蛋白翻译,然而研究证实,mRNA修饰正在定义一个复杂的新层面,并将随着epitranscriptome系统的发展而被广泛认知。

最新Cell汇总了mRNA修饰新兴领域的重大突破,介绍了所涉及的分子,以及在mRNA转录物中发生的越来越多的修饰性功能。

mRNA修饰介导的基因调控

在分子生物学的中心法则中,遗传信息从DNA、RNA流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰,这些修饰可以调控基因的表达,并由此决定细胞的状态,影响细胞的分化和发育。近年来人们发现,mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。

N6-methyladenosine(m6A)是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰,介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种可逆的 mRNA甲基化修饰非常普遍,出现频率大约是3-5个残基/mRNA。m6A的研究发现开辟了真核生物转录后基因调控的新领域。

芝加哥大学的何川(Chuan He)教授在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上发表文章,探讨了这种mRNA修饰介导的转录后基因调控。

何川教授主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修饰,尤其是5hmC和m6A等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature,Science等国际权威学术期刊发表了大量论文。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖,凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项,并当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员。

人们已经鉴定了特异性识别m6A的蛋白,并对其进行了功能分析。研究显示,m6A是一种细胞加速mRNA代谢和翻译的修饰。在细胞分化、胚胎发育和压力应答等过程中,m6A将mRNA分组进行加工、翻译和衰变,进而指引它们各自的命运。何川教授还在文章中指出,m1A(N1-methyladenosine)、m5C(5-methylcytosine)、假尿嘧啶(pseudouridine)与m6A一同形成表观转录组,编码一个控制蛋白质合成的新层面。

假尿嘧啶化的意外作用

根据分子生物学的中心教条(又称中心法则),遗传信息是从DNA传递给RNA,再从RNA传递给蛋白质,其为活体生物中遗传信息的解码和翻译提供了一种简单的解释。

当然在现实中,这一过程比近60年前DNA双螺旋结构的共同发现者、诺贝尔奖得主Francis Crick首次提出的要远远复杂得多。其一,有多种类型的RNA,其中的三种——信使RNA(mRNA)、转移RNA(tRNA)和核糖体RNA(rRNA)对于正确的蛋白质生成至关重要。此外,在转录过程中合成的RNAs往往还要经历后续的改变,这被称作为“转录后修饰”。

尽管多年来已发现了多种这样的RNA修饰,但其中许多RNA修饰的功能和意义仍然是未解之谜。其中最常见的一种转录后修饰就是“假尿嘧啶化” (pseudouridylation),在此过程中尿嘧啶核苷(U)化学结构发生改变形成假尿嘧啶核苷(ψ)分子。到目前为止,已在tRNA、rRNA、snRNA中发现了大量的ψ,然而人们认为ψ不存在于mRNA中。

一个研究小组利用一种先进的高通量测序技术ψ-seq,绘制出了广泛的、高分辨率ψ位点图谱,证实假尿嘧啶化确实自然存在于mRNA中。

知道假尿嘧啶化是由假尿嘧啶合成酶(pseudouridine synthases,PUS)所催化,该研究小组检测了正常的野生型酵母菌株以及PUS基因删除的突变株中mRNA假尿嘧啶化之间的差异。有趣的是,他们发现在正常酵母菌株中热休克可显著增高mRNA假尿嘧啶化位点的数量。并且,相比于遗传改造的酵母菌株,在野生型酵母菌株中假尿嘧啶化基因的表达水平要增高近25%。

综上所述,这些结果表明了在酵母中热休克激活了一种动态的假尿嘧啶化程序,有可能通过提高不利条件下mRNA的稳定性给生物带来了益处。

(生物通:万纹)

原文标题:

SnapShot: Messenger RNA Modifications











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