Cell Stem Cell八大热点文章（7月）

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了23.394。其中最受关注的文章包括：

hPSC Modeling Reveals that Fate Selection of Cortical Deep Projection Neurons Occurs in the Subplate

《Cell Stem Cell》文章报道了Ali H. Brivanlou、Harriet Heilbrunn和Zeeshan Ozair等人的新研究，事实上，亚板神经元真的存活下来了，它们变成了成人大脑皮层涉及复杂认知功能脑区的一部分。研究小组还概述了亚板神经元与某些脑疾病之间的联系，并提供了利用干细胞技术治疗此类疾病的策略。

对发育中的大脑来说，亚板位于皮层板（皮层的前身）下方。在发育的某些阶段，亚板曾是大脑最大的层，因此，一些科学家们对“亚板最终消失”的说法深表怀疑。

“我们假设，如果这些亚板细胞没有死亡，它们可能只是移到皮层的另一个层次，转化为皮质的一部分，”Brivanlou说。

研究团队找了足够的证据来支持这个想法。在来自不同发育阶段的脑组织样本中，他们发现，干细胞生成的亚板样神经元内含有一种帮助细胞进入皮质板、在迁移神经元中表达的蛋白PRDM8。这些实验室培育的亚板神经元偏离了最初的位置，暗示在人体内它们可能没有死亡，而是运动转移了。进一步，他们还发现这些亚板细胞成熟为各种类型的深投射神经元，这些深投射神经元通常来自皮层最深处。

Single-Cell RNA-Seq Reveals Dynamic Early Embryonic-like Programs during Chemical Reprogramming

北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心邓宏魁研究组、李程研究组合作首次在单细胞和全转录组水平系统深入研究了小分子化合物诱导体细胞重编程过程，发现了其中关键分子事件，回答了多能性调控网络是如何逐步建立等重要科学问题，并利用这些启示进一步优化小分子诱导方法，显著加快了重编程进程。

多潜能干细胞由于其无限的自我更新能力和分化产生机体所有细胞类型的潜能，在疾病模型、药物筛选和细胞治疗等领域具有广泛的应用前景，而如何在体外诱导获得多潜能干细胞一直是生命科学领域的关键科学问题。2013年，邓宏魁研究组在Science杂志上报道了重大突破，首次利用小分子化合物将体细胞重编程为多潜能干细胞（chemically induced pluripotent stem cell, CiPSC）。这项成果提供了更加简单和安全有效的方式来重新赋予成体细胞“多潜能性”，开辟了一条新的途径实现体细胞重编程，为未来细胞治疗及人造器官提供了理想的细胞来源，给未来应用再生医学治疗重大疾病带来了新的可能。2015年和2017年，邓宏魁研究组又相继在Cell和Cell Stem Cell等杂志上发表文章，阐明了化学重编程早期经历了一个类似胚胎早期发育中胚外内胚层（extraembryonic endoderm，XEN-like）的中间状态，并通过促进该状态的产生显著提高了重编程效率。随后，包括谢欣、姚红杰、裴端卿、刘林等多个研究组利用相同或类似的小分子化合物组合，重复和优化了化学重编程技术。然而，XEN-like细胞是如何逐步建立完整多能性调控网络转变为CiPS细胞的这一关键问题，尚不清楚。

研究利用高通量单细胞RNA测序手段高分辨率地解析了重编程全过程的基因表达谱，结合生物信息学方法，对细胞群体进行解构并重构了细胞重编程轨迹。作者惊奇地发现，在XEN-like细胞向CiPS细胞转变过程中，存在一群表达谱上高度类似胚胎发育早期二细胞期的细胞群，并命名为Ci2C-like（chemically induced two-cell embryo-like）细胞。进一步全基因组甲基化测序发现Ci2C-like细胞的DNA甲基化修饰被显著擦除，从表观遗传的角度证明了Ci2C-like细胞群体与二细胞胚胎的高度相似性。更重要的是，作者证明了Ci2C-like相关基因在重编程后期发挥的关键正向作用（图1）。在此基础上，通过改进小分子的处理方式，促进Ci2C-like相关基因的激活，从而大大加速了重编程进程，使化学重编程的诱导周期从40天缩短至16天（不传代诱导）。

Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity

CAR-T细胞疗法（CAR-T therapy）---利用经过基因改造的T细胞杀死癌细胞---已经证实是当其他治疗方法都失败时的一种有前途的选择。然而，当前并没有一种适合所有人的CAR-T细胞疗法，每名患者都需要定制他们自己的CAR-T细胞。

如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校和明尼苏达大学的研究人员报道利用人诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPS细胞）培养出的并且以与CAR-T细胞相似的方式加以修饰的自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。这一结果就为开发出无需为每名患者进行定制的“现成”免疫疗法铺平道路。

Induction of Expansion and Folding in Human Cerebral Organoids

在一项新的研究中，来自美国怀特海德研究所的研究人员对一种似乎调节着人类大脑皮层生长、结构和组装的特定基因通路获得新的认识。他们也证实三维人类大脑类器官---微型的实验室培养的特定大脑结构版本---能够有效地为人大脑发育的分子过程、细胞过程和结构过程构建模型。他们给出一种鉴定受到寨卡病毒影响的细胞的新途径。

A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord Injury

来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究报道了首个人类I期临床试验结果，即对四个受试者进行研究，将神经干细胞移植入慢性脊髓损伤的患者中，其中三名受试者的疾病症状都得到了显著的改善，而且并没有出现严重的副作用。

这项临床试验的目的就是评估神经干细胞移植疗法的安全性，而且目前并未在任何患者机体中观察到手术相关并发症的发生；这一研究结果也表明这种疗法能够安全实施，而且后期还需要进行深入研究来证实早期的疗效迹象，同时还应探索进一步的剂量增加治疗。

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

科学家们发现，周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤（化疗的主要副作用）有保护作用，而且还能诱导免疫系统再生，令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现，天然干涉手段能够激活干细胞，促进器官或系统的再生。

研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现，长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示，小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”，改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究，禁食的干细胞再生效果，是否也能在免疫系统之外起作用。

(生物通)