南京医科大学Nature子刊发表胶质母细胞瘤研究新成果

【字体: 时间:2018年07月03日 来源:南京医科大学

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  研究人员发现了Smad6与Smurf1、PIAS3相互结合的热点区域或位点,以此为线索证实Smad6与PIAS3相互作用关键结构域重组肽的原位抑瘤效应,为寻找更新、更好的治疗靶点提供了新的思路和实验线索。

  

2018年6月27日,南京医科大学附属无锡人民医院临床研究中心邹健课题组关于胶质母细胞瘤的研究成果“Nuclear Smad6 promotes gliomagenesis by negatively regulating PIAS3-mediated STAT3 inhibition”在Nature子刊《Nature Communications》(中科院分区1区TOP期刊,最新影响因子12.353)上在线发表。邹健副研究员是论文通讯作者,第一作者为焦建同博士、硕士研究生张锐和李正,江南大学附属医院肿瘤研究所黄朝晖博士和我院神经外科邵君飞博士为该论文的共同通讯作者。

STAT3 是肿瘤基因调控网络和多个关键信号通路的“关节点”,因此STAT3 相关通路已成为癌症热点药靶之一。然而肿瘤中STAT3 多呈非配体依赖的组成性激活,现有靶向抑制剂、RNA干扰、反义寡核苷酸和诱饵寡核苷酸等单从信号通路角度去抑制STAT3激活的效果和安全性都难以达到预期,因此有必要从内源性调节机制入手研究STAT3在肿瘤中组成性激活的原因以寻找新的靶点。

STAT3 通路的内源负性调控因子主要有细胞因子信号转导抑制子3(SOCS3)和活化STAT3蛋白抑制子3(PIAS3)。两者分别在STAT3的信号通路和转录调控活性上发挥分子闸门的作用。

其中PIAS3在细胞核中与STAT3结合并阻断后者与DNA结合进而抑制靶基因表达。PIAS3在包括胶质母细胞瘤的多种肿瘤中低表达可能与STAT3非配体依赖的组成性激活有关。因此,探明PIAS3异常表达的机制有利于深入了解STAT3在肿瘤中持续活化的原因并探索针对性策略,也更遵循“靶向单一转录因子”的思路。

这项研究利用组织芯片、生物信息学结合功能实验发现Smads家族的抑制性成员之一Smad6是胶质母细胞瘤的一个促癌蛋白,其表达增加与患者不良预后相关。进一步研究发现Smad6促进胶质母细胞瘤中STAT3的活性,但与STAT3的表达和磷酸化水平无关,提示Smad6可能与STAT3非配体依赖的组成性激活有关。

随后,研究人员通过一系列分子生化手段,首次证实胶质母细胞瘤中STAT3组成性活化与Smad6负性调控PIAS3有关:Smad6与PIAS3相互作用并促进PIAS3泛素化降解从而维持STAT3活性并促进胶质母细胞瘤的发生发展(图1)。

既往研究表明Smads蛋白主要参与TGF-β/BMP 信号通路,上述研究揭示了Smad6在肿瘤中的新功能,阐明了Smad6-Smurf1-PIAS3泛素化降解导致胶质母细胞瘤中STAT3异常激活的分子机制。

更重要的是,课题组进一步鉴定了Smad6与Smurf1、PIAS3相互结合的热点区域或位点,以此为线索证实Smad6与PIAS3相互作用关键结构域重组肽的原位抑瘤效应,为寻找更新、更好的治疗靶点提供了新的思路和实验线索,目前该重组多肽的发明专利已获得授权。

该工作得到了国家自然科学基金委、江苏省自然科学基金委员、江苏省六大高峰人才、江苏省333工程、江苏省科教强卫工程等的相关资助。

作者简介:

邹健博士个人介绍:
男 1976年生,副研究员,博士,硕士生导师,无锡市人民医院临床研究中心负责人。2006年和2009年获上海交通大学医学院(原上海第二医科大学)神经生物学专业硕士和博士学位,2011年2月至2012年3月美国印第安纳大学Stark神经科学中心高级访问学者。主要从事肿瘤相关基因功能及调控网络研究,先后主持国家自然科学基金3项,江苏省自然科学基金1项,发表学术论文近30篇,其中SCI论文26篇,包括《Nat Comm》、《Clin Can Res》、《Neurobiology Dis》、《Mol Neurobiology》、《J Neuroinflammation》等顶尖或权威SCI期刊,累计SCI他引300余次,授权发明专利1项,受理发明专利2项,在国际同行中得到很高的关注和评价。同时担任SCI期刊《Behavioural Neurology》编委、《BMC Neuroscience》、《Neurochem Int》、《J Neuroinflammation.》等杂志的审稿人。入选“江苏省六大人才高峰”计划、江苏省333高层次人才计划、无锡市有突出贡献中青年专家、无锡市医学重点人才、无锡市医管中心重点人才导师制培养对象,美国癌症研究协会(AACR)高级会员,无锡市青联委员,获得江苏省科技进步奖三等奖、江苏医学科技奖三等奖各1项、无锡市科技进步奖二等奖1项、三等奖2项。

原文标题:
Nuclear Smad6 promotes gliomagenesis by negatively regulating PIAS3-mediated STAT3 inhibition
文章来源:https://www.nature.com/articles/s41467-018-04936-9

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