张钊课题组发文《Cell》解答古老谜题

　　

我们的DNA序列大约一半都是“跳跃基因”，它们也被称为“转座子”，在发育中的精子和卵子中，转座子在整个基因组的“移动”事关进化。但是，因为不稳定性，它们也会导致新突变和疾病，例如血友病和癌症。

很少有人知道在发育中的生殖细胞中这些基因何时、何地以及如何实现跳跃。为了解决这个问题，卡耐基科学研究所张钊（ZZ Zhao Zhang）课题组7月26日在《Cell》发文，利用他们最新开发的方法追踪到了果蝇模型中跳跃基因的移动。

新方法基于名为piRNA的非编码RNA，这是动物“无意之中”创造的抑制跳跃基因活性的一种强大系统，它们不仅可以识别跳跃基因，还能直接抑制其活性。虽然动物已经进化出多种机制来抑制转座，但“渗漏”仍然导致突变和疾病的发生。这表明转座子采取了一些特殊策略逃脱了piRNA的控制。

张钊课题组通过破坏piRNA的抑制作用，以增强跳跃基因活性，然后监视它们在卵子形成过程中的动向。

研究人员发现，在卵子形成的一个短暂窗口期，逆转录转座子（retrotransposons）通过细胞类型特异靶向策略实现了大规模扩增。它们利用充满多倍体的看护细胞作为“入侵物”的大规模生产工厂，再通过微管介导的运输靶向卵母细胞DNA。

“我们惊讶地发现，这些跳跃基因在生产卵细胞的干细胞中几乎不发生移动，也许是因为干细胞的跳跃基因只有2个基因组拷贝可用。但是，在可以为每个细胞提供上千个基因组拷贝的看护细胞（nurse cells）中，这些移动元件把看护细胞作为了具有整合能力的病毒样粒子大规模生产工厂。然而，它们并未整合入看护细胞，相反，它们随后被运往一个相邻的卵细胞，将数以百计（如果不是数以千计的话）的新拷贝整合入卵细胞的DNA中。我们的研究勾勒出自私遗传元件（parasitic genetic elements）如何发挥活性、区分不同细胞类型，以及以强有力的方式驱动进化变化和导致疾病，”文章作者张钊解释道。

阻断看护细胞微管依赖性细胞间运输，可以显著减少卵母细胞的基因组损害。数据表明，自私遗传元件能有效地劫持宿主发育过程，从而实现稳健传播，推动进化变异并导致疾病。

“哺乳动物的卵子形成与果蝇有许多相似机制，比如都利用看护细胞滋养发育中的卵子。因此，张钊课题组的研究结果对理解哺乳动物进化和疾病也具有重要意义，”卡耐基研究所胚胎学系研究哺乳动物和果蝇卵发育的先驱科学家Allan Spradling评价道。
“60多年前，卡耐基研究所的Barbara McClintock开创性地发现了跳跃基因，我们一直未能参透动物如何为其下一代准备这些基因。如今，这项由张钊领导的基础研究在解决这一长期存在的问题上终于迈出了重要一步，”卡耐基研究所胚胎学系主任Yixian Zheng说。

原文检索：Hijacking Oogenesis Enables Massive Propagation of LINE and Retroviral Transposons

（生物通：伍松）