中外学者发表Cell子刊新发现：一种癌症新型代谢重编程通路

　　

生物通报道：德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所（CRI），清华大学药学院的研究人员发现了小细胞肺癌（SCLC）中一种新的代谢重编程通路，这将有助于通过现有的药物治疗进行靶向治疗。

这一研究成果公布在6月28日的Cell Metabolism杂志上，文章的通讯作者分别为德州大学西南医学中心的Ralph DeBerardinis博士，和清华大学药学院胡泽平研究员。

胡泽平, PhD

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的20%，具有恶性度高和侵袭性强等特点。目前的治疗以放疗和化疗为主，初治缓解率较高，但是极易产生继发性耐药。因此，探究SCLC的新型代谢机制将有助于发现潜在治疗靶点和促进新药研发。ASCL1是神经内分泌发育过程中非常重要的转录因子，小细胞肺癌可分为ASCL高表达亚型和ASCL低表达亚型，然而不同亚型的具体代谢特征目前仍不清楚。

癌细胞重编程其代谢途径，从而能在身体中快速生长和扩散。在某些形式的癌症中，癌细胞由于基因突变而变得对特定的代谢途径高度依赖或“成瘾”，确定这些途径可以带来新的治疗选择。

在这篇文章中，研究人员运用代谢组和转录组等多组学研究手段，首先对小细胞肺癌细胞系，继而对基因工程小鼠和临床原发肿瘤组织等进行分析。研究发现了ASCL1低表达的小细胞肺癌细胞中嘌呤核苷酸的含量显著上升，同时伴随嘌呤合成通路中相关基因，特别是嘌呤合成途径中的关键限速酶—次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH）的表达显著上调。代谢流分析结果显示，嘌呤合成途径的反应速率显著增加。

进一步的机制研究表明，ASCL1低表达的小细胞肺癌伴随了致癌基因MYC高表达，MYC作为转录因子通过激活IMPDH的转录从而促进了嘌呤合成速率。研究发现，在裸鼠移植瘤模型和肿瘤细胞中，抑制IMPDH能够降低ASCL1低表达的小细胞肺癌细胞和肿瘤组织的生长速度，提示IMPDH是一个潜在新型药物靶点。

这项研究工作首次揭示了ASCL1低表达的小细胞肺癌亚型中的新型代谢重编程通路，为小细胞肺癌的临床治疗提供了新靶标和新策略。目前，研究人员正在进一步开展抑制IMPDH在小细胞肺癌化疗耐药性中的功能研究。

“SCLC新陈代谢以前没有进行过深入研究，”DeBerardinis博士说，“如果我们确定SCLC用于生长和扩散的代谢途径，那么我们可以找到药物来抑制它们。这可以有效地切断这些肿瘤的燃料供应。”

“这一研究结果表明，嘌呤合成抑制剂可能对肿瘤中MYC水平较高的SCLC患者有效。如果我们是对的，可能很快为这种疾病提供新的治疗方法，目前这种疾病几乎没有可供选择的方案，”DeBerardinis博士说。

（生物通）

原文标题：

Inosine Monophosphate Dehydrogenase Dependence in a Subset of Small Cell Lung Cancers

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30387-5