《eLife》揭示肺纤维化真正致病机理，照亮“绝症”治疗之路

根据《eLife》杂志的一份科学报告，导致肺纤维化的是胶原蛋白的结构，而非数量。这项研究提供了首个证据，证明肺纤维化过程中，胶原蛋白结构变异使组织僵硬，并提供了一个药物预防肺纤维化的新靶点。

　　

肺纤维化严重影响呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难（自觉气不够用），且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。

普遍观点认为，多种原因引起肺脏损伤时，间质会分泌胶原蛋白进行修补，如果过度修复，即成纤维细胞过度增殖和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）大量聚集并导致组织僵硬，就会形成肺纤维化。但是，最近有证据提出，不断增加的组织僵硬又引发了更多ECM组分建立，所以疤痕组织一旦开始形成就是个恶性死循环。

“我们知道，僵硬是肺疤痕组织形成的一个重要原因，”南安普顿生物医学研究中心和南安普敦大学呼吸内科讲师、文章第一作者Mark Jones解释。“但我们并不明白是什么导致了人体组织的僵硬。鉴于胶原蛋白过度堆积是纤维化的标志，我们想看看这种分子是否影响了组织僵硬。”

他们首先采集了肺纤维化患者样本，将其与健康肺组织的生物学和机械特性进行比较。结果发现，肺纤维化样本比健康样本更坚硬，但是，令人惊讶的是，所有样本的胶原蛋白含量水平却是相似的。

当研究人员仔细观察赋予胶原蛋白独特“交联”结构的酶时，他们发现纤维化样本中的这类酶（LOXL家族）含量异常丰富。顺着这个线索，他们很快发现，纤维化样本中的胶原蛋白结构类型大致可分为成熟和未成熟的胶原“交联”。刚度增加的组织内含有较高水平的成熟胶原交联，并且这些部位的胶原蛋白构建模块“原纤维（fibril）”的结构发生了改变，说明LOXL酶家族调控的胶原蛋白结构是决定组织硬度的“幕后黑手”。

积累了这些发现以后，研究小组在体外培养的肺纤维化患者肺组织细胞中测试了一种名为PXS-S2A的LOXL-2和LOXL-3阻断药物。他们发现，“交联的”胶原蛋白分子数量随PXS-S2A剂量增加而下降。即使在低浓度下，该化合物也可降低组织硬度，表明阻断LOXL-2/ LOXL-3是减少组织僵硬、预防肺纤维化的潜在有效方法。

最后，在肺纤维化大鼠体内检测LOXL-2/3抑制剂，虽然药物对肺内总胶原含量没有影响，但经过治疗的大鼠肺纤维化程度明显减轻，肺功能得到改善，且无不良反应。

“我们的研究结果表明，维持正常胶原蛋白结构可以防止组织硬化、遏制导致渐进性纤维化的机制，”分子生物学教授Donna Davies说。“下一步需要对肺纤维化患者进行研究，以查看这些方法是否能使真正的患者受益。”

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原文检索：Nanoscale dysregulation of collagen structure-function disrupts mechano-homeostasis and mediates pulmonary fibrosis
（生物通：伍松）