EBioMedicine:肾脏纤维化新机制和治疗靶点

【字体: 时间:2018年07月09日 来源:生物通

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  研究结合肾脏肾小管上皮细胞间充质转化(EMT)分子基础探索了肾纤维化形成机制。研究首先发现转录因子RUNX1通过上调PI3K亚基p110δ表达,激活AKT并籍此p110δ/AKT信号通路,调控和促进了转化生长因子TGF-β介导的肾小管上皮细胞EMT以及肾纤维化的发生发展,由此提出了RUNX1可作为肾纤维化治疗的新靶点。

  


由《柳叶刀》和《细胞》联合主办的转化医学类开源期刊《EBioMedicine》(影响因子6.183)发表了上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科周同课题组和中科院生物化学与细胞生物学研究所王红艳教授合作研究的最新成果“Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) promotes TGF-β-induced renal tubular epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and renal fibrosis through the PI3K subunit p110δ”。

该研究结合肾脏肾小管上皮细胞间充质转化(EMT)分子基础探索了肾纤维化形成机制。研究首先发现转录因子RUNX1通过上调PI3K亚基p110δ表达,激活AKT并籍此p110δ/AKT信号通路,调控和促进了转化生长因子TGF-β介导的肾小管上皮细胞EMT以及肾纤维化的发生发展,由此提出了RUNX1可作为肾纤维化治疗的新靶点。

上述原创性研究成果受到《EBioMedicine》期刊的高度评价,编辑部特地配发了邀请国际知名肾病专家撰写题目为 “Epithelial Signaling through the RUNX1/AKT Pathway: A New Therapeutic Target in Kidney Fibrosis”评论文章,认为该项研究成果令人鼓舞,且为临床提供了一个具有转化应用前景的新的治疗策略和干预靶点。

慢性肾脏病作为全球公共健康事件已引起高度关注,迄今由于缺乏有效治疗手段而面临严峻挑战。肾间质纤维化是慢性肾脏病发展至终末期肾病的重要病理过程,其中肾小管上皮细胞特异性活化及其EMT又是引发肾纤维化形成发展的关键机制,然而目前临床上尚缺乏特异性生物标志物和有效治疗靶点。因此进一步揭示EMT及其肾纤维化机制,寻找调控肾小管上皮细胞EMT发生的关键靶分子,对于进一步揭示肾纤维化病理机制以及临床防治尤显重要。

转录因子RUNX1是血系细胞分化发育的关键调控分子,近年来RUNX1在非免疫细胞中的调控作用逐渐受到关注。周同课题组一直从事上皮细胞转化与炎症免疫调节研究,该课题组 2016年首先发现RUNX1参与炎症调控机制,其可通过NF-κB 信号通路调控巨噬细胞Toll样受体4(TLR4)介导的炎症反应,而针对RUNX1抑制可阻断由内毒素LPS诱发感染性休克导致的急性肾损伤(J Biol Chem. 2016; 291: 22011-22020)。

在上述工作基础上,进一步围绕RUNX1与EMT及其肾纤维化关系,周同课题组通过与中科院生化细胞所王红艳研究员合作研究,发现转录因子RUNX1在肾纤维化病变组织中明显高表达,随后研究证实TGF-β/SMAD3通路能促进RUNX1表达,而RUNX1可进一步调控肾小管上皮细胞发生EMT。

进一步利用抑制剂体外靶向抑制,以及小鼠体内特异敲除肾小管上皮细胞Runx1,则可阻止TGF-β诱导的肾小管上皮细胞EMT的发生,且可阻断由单侧输尿管结扎和叶酸诱导的两种小鼠纤维化模型的肾脏纤维化形成,由此相应减轻和改善了小鼠肾内炎症及肾功能。

研究进一步显示,在肾纤维化形成过程中,RUNX1既参与了EMT发生的信号传导,且作为分子开关参与了肾纤维化下游信号途径的调控,表明RUNX1是控制纤维化形成过程中的关键分子开关。相应的分子机制主要是炎症状态下,RUNX1可通过调控肾小管上皮细胞表达PI3K亚基p110δ,上调AKT活性并籍p110δ/AKT途径,进而调控和促进肾小管上皮细胞EMT发生以及随后肾纤维化的形成。

该研究首次揭示了在肾纤维化机制中,转录因子RUNX1可通过调控肾小管上皮细胞EMT参与肾纤维化形成及发展,进一步充实了EMT是导致肾纤维化形成重要机制的实验依据,亦拓展了对RUNX1生物学功能新的认识,并为此提出RUNX1可作为临床上肾纤维化治疗靶标,这为包括肾纤维化的脏器纤维化机制研究以及与EMT相关的肿瘤临床防治提供了新的思路和途径,因而具有重要理论价值和临床意义。

该项研究主要由周同课题组硕士生研究生罗茂财、周思源、冯丹颖等共同完成,得到了中科院生化细胞所王红艳研究员及其课题组技术平台的大力支持,并受到国家自然科学基金等科研项目的资助。

原文标题:

Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) promotes TGF-β-induced renal tubular epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and renal fibrosis through the PI3K subunit p110δ



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